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LOGO2020/6/2912020/6/292DNA是遗传物质的发现史１DNA双螺旋结构发现旅程２DNA双螺旋结构的发现对生物学发展的重要影响？３４几点启示2020/6/293自从孟德尔的遗传定律被重新发现以后，人们又提出了一个问题：遗传因子是不是一种物质实体？是的话，又是哪一种物质呢？为了解决基因是什么的问题，人们开始了对核酸和蛋白质，以及其他大分子的研究。DNA是遗传物质的发现史2020/6/294DNA是遗传物质的发现史——分离篇1869年：米歇尔（JohannFriedrichMiescher，1844—1895）瑞士的化学家）首次分离出DNA米歇尔年轻时，细胞核还仅仅是被作为细胞中央很少见到的斑点而加以描述。米舍尔很想揭示细胞核的化学组成。他选取浸泡在脓液中的绷带作为研究的材料，因为脓液能提供非常好的白细胞资源。在研究来自外科绷带中的脓液的细胞核时，他发现一个含有大量磷的新复合物，因为他发现该物质位于细胞核中，他称其为“核素”。2020/6/295这是一个在当时显得很不寻常的发现。活细胞中央竟会存在磷？这似乎令人难以置信。在对此物质的基本化学成分进一步的研究中，发现它实际上是酸，所以它被重新命名为核酸。后来的人们又发现核酸有两种。一种是脱氧核糖核酸DNA，另一种是核糖核酸RNA。核酸十分不稳定，提取时必须非常小心，速度要快，还得保持很低的温度。为了制备核酸，米歇尔从清晨5时开始，就在一个低温的房间内迅速地工作。最后的制备物可以保存在纯酒精中。然而他的辛苦劳动未能赢得同代人的赞扬，相反对他工作的批评意见却蜂拥而至。2020/6/296DNA是遗传物质的发现史——混乱篇1869年发现核素后的最初一段时间里，人们对它的了解是混乱的。如有化学家宣称，核素“无非是一种不纯净的蛋白质物质”。阐明核酸化学基本原理的是俄裔美国科学家列文（PhoebusAvaronLvevene，1８69—1940）。他在1900年开始研究核酸化学，到1905年已经成为国际知名的核酸研究权威。2020/6/297DNA是遗传物质的发现史——混乱篇列文把核酸同蛋白质区别开来。他阐明了组成两种核酸的糖类的结构，他的工作使人们认识到核酸因其所含的糖类不同可以分成两类。他搞清了核苷、核苷酸的结构，提出核酸是由大量核苷酸通过酯键连接成的高分子化合物。他的工作使人们形成了一个关于核酸的比较清晰的图画，使人类对核酸的认识有了很大进步。2020/6/298DNA是遗传物质的发现史——混乱篇列文还发现核酸中的四种碱基克分子数相等（实际上这些数据是不精确测量的结果）。列文在这证据下于1908年提出了“四核苷酸假说”。这一假说是说：四种碱基是等量的。在更精细一些组织的水平上，它意味着多核苷酸是由某种确定的、排列顺序不变的单位所组成，而这些单位本身又是由四种核苷酸组成的结合体。2020/6/299DNA是遗传物质的发现史——混乱篇最后对这些数据的解释意味着，DNA是一种同糖原相类似的重复的多聚体。这一假说由于列文的权威地位被学术界广泛接受，但这种假说将核酸原本的复杂结构过于简单化了，特别是不能解释核酸中丰富的信息含量，因而是错的，正是他的这一假说阻碍了人们对核酸功能的研究。2020/6/2910DNA是遗传物质的发现史——混乱篇这样列文的工作是把核酸作为遗传物质的可能性给取消了。如果接受他提出的四核苷酸假说，那么就意味着核酸大分子是由四种核苷酸按照相同的分子比例连接成的四聚体反复重复形成的。如AGTCAGTCAGTCAGTC。一串如此单调的分子是不可能产生对遗传物质来说必不可少的多样性。事实上，在列文的四核苷酸假说下，DNA的结构太简单了，它所扮演的“单纯的分子”角色不可能在机体中起到主要的作用。2020/6/2911DNA是遗传物质的发现史——混乱篇米歇尔曾私下推究在可遗传性状的传递中核素的可能作用。他认为，核素的原子可能形成“异构体”或“几种不同的空间排列”，由此而导致变异。1885年，德国解剖学家赫特维希（OscarHertwig，1849-1922）提出，核素可能负责受精和传递遗传性状。1895年，英国细胞学家威尔逊(EdmundB.Wilson,1856—1939)认为：由双亲所提供的两个染色体组是严格相等的，双亲在子代遗传上的贡献是均等的,并指出这是一条普遍的规律,适用于一切动植物。这种遗传物质就是染色质，染色质很可能就是米歇尔所指的核素。但早期的这类推测并未引起当时学术界的注意与重视。2020/6/2912DNA是遗传物质的发现史——混乱篇在1910年－1930年间，染色质被认真作为遗传物质的声誉似乎失去了。当时，关于染色质化学的大多数论文，完全不讨论染色质可能具有的生物学作用。生物学家对染色质的期望也变成了泡影。具有讽刺性的是，这却是改进了核酸化学分析方法所造成的。人们发现染色质在细胞周期中的行为似乎十分特别，在某一段时期，染色质仿佛消失了（实际上是显微镜观察不到），这一现象不太符合作为遗传物质的标准，因为遗传物质应该是一代一代稳定遗传，不会消失的。2020/6/2913DNA是遗传物质的发现史——革命篇与蛋白质的竞争：作为遗传物质有利争夺者的是被视为生命中心分子的蛋白质。蛋白质一方面于生命是极其重要的，另一方面人们很早就认识到蛋白质不仅有二十多个基本构成，并且大小和形状多样。简单说，蛋白质是复杂的。这正是作为遗传物质的必要条件。在蛋白质是生命的中心分子这一观念的影响和束缚下，DNA被忽视了。2020/6/2914DNA是遗传物质的发现史——革命篇脱颖而出、捍卫地位：（证实DNA重要性的几个经典实验）1、1928年细胞学家格里菲思的肺炎双球菌转化实验2、1944年艾弗里的转化因子实验DNA是转化因子，是它在执行传递任务。DNA是值得进一步研究的物质发现转化现象3、噬菌体小组的故事4、1952年赫尔希－蔡斯混合实验证明进入细菌细胞的是噬菌体的DNA，而不是蛋白质。也就是说DNA带有遗传信息。噬菌体是由两大类分子构成的：蛋白质和DNA。2020/6/29152020/6/29162020/6/29172020/6/29185、查伽夫（奥地利生化学家ErwinChargaff,1905--?)的工作DNA是遗传物质的发现史——革命篇他的研究使当时对于DNA的看法起了革命性的变化。发现了查伽夫规则：腺嘌呤A与胸腺嘧啶T数量相等，鸟嘌呤G与胞嘧啶C数量相等。2020/6/29191953年2月28日，DNA突然绽放出了它的异彩。在英国剑桥的伊尔(Eagle)酒馆，37岁的英国科学家克里克向在场吃午饭的人(主要是一些科学家)宣布，他和25岁的美国同事沃森已经完成了一项伟大的科学发现——建立了DNA双螺旋结构分子模型，从而揭示了生命的奥秘。消息传出，满座皆惊。不久，他们的论文《核酸的分子结构——脱氧核糖核酸的结构》和《脱氧核糖核酸结构的遗传学意义》两篇文章相继于4月25日和5月3o日在英国权威科学杂志《自然》上刊出。从此，生物科学史上一个崭新的时代——分子生物学和分子遗传学的时代开始了!分子生物学时代的到来——DNA绽放篇2020/6/2920让我们进入这条发现之路吧！2020/6/29211951年5月1沃森出席了在意大利那不勒斯召开的一次会议，听到了伦敦国王大学莫里斯·威尔金斯教授所做的一篇有关DNAX射线结晶学的报告。2鲍林破译了角蛋白的分子结构。1951年4月3沃森来到剑桥大学的卡文迪什实验室从事研究工作，在那里他遇到了克里克。1951年10月DNA双螺旋结构发现旅程2020/6/29221951年11月4沃森和威尔金斯参加了富兰克林主持召开的研讨会，遗憾的是沃森记不得富兰克林测量的DNA样品中水的精确含量。5沃森和克里克制作了一个具有三条螺旋链的DNA模型，而富兰克林看后立刻指出他们的重大错误，因为DNA分子中水的含量几乎是她假定的十倍。1951年11月6由于沃森和克里克的失误，他们被迫停止了DNA项目的研究，并把DNA模型的装配架送给了在伦敦工作的威尔金斯和富兰克林。1951年12月DNA双螺旋结构发现之路2020/6/29231952年5月7富兰克林得到了最为重要的DNAX射线图像，并将其命名为B型DNA；富兰克林和威尔金斯正式分道扬镳。卡文迪什实验室主任指派威尔金斯负责研究B型DNA，而富兰克林则负责从事A型DNA的研究。8沃森和克里克得知，鲍林提出的DNA模型是一个以糖和磷酸骨架为中心的三条链的螺旋结构。1953年1月28日DNA双螺旋结构发现之路2020/6/29249沃森意识到鲍林提出的DNA模型的不合理之处，并亲自赶往伦敦将真实情况告诉威尔金斯和富兰克林。随后，威尔金斯向沃森展示了富兰克林得到的一幅清晰的B型DNA照片副本，沃森看后更加强了他对DNA双螺旋结构模型正确性的理解。1953年1月30日10英国的《自然》杂志刊登了美国的沃森和英国的克里克在英国剑桥大学合作的研究成果：DNA双螺旋结构的分子模型。1953年4月25日DNA双螺旋结构发现之路2020/6/29251962年，沃森、克里克和威尔金斯三人共获诺贝尔奖。2020/6/2926沃森、克里克成功原因之一——完美互补噬菌体侵染细菌的实验小组成员沃森在得到DNA是遗传物质的充分证据后，由于当时DNA是遗传物质的机理并不清楚，刺激了他研究DNA结构的想法，导致了他与克里完美的互补合作，因为克里克有句名言：“如果不能研究功能，就去研究结构。”2020/6/2927性格互补：沃森——孤僻、安静、性格内向克里克——嗓门很高、比较外向沃森、克里克成功原因之一——完美互补专业互补：沃森熟悉噬菌体方面的实验，而克里克则精通数学、物理学这些被沃森视之为有点难度的学科，他俩的合作是生物学与物理学互补的最佳典范；无私地互相补充、互相取长补短、互相坦诚地批评和互相鼓励。——人人不应成为孤岛2020/6/2928认准DNA必定会是一个业绩骄人的绩优股大胆假设、细心求证、百折不挠、虚心求教、不断汲取新知。借鉴诺贝尔奖获得者鲍林成功地用模型方法提出蛋白质的α螺旋理论良好心态目标一致借鉴他人沃森、克里克成功其他原因：2020/6/2929沃森、克里克成功其他原因：高超的想象力和敏感的直觉:关于DNA的x射线衍射图片只能提供一半的信息，另一半则来自于研究者的想象。沃森和克里克的成功凭借的是一种稀缺的想像力，而不是艰苦的实验数据收集，这决不是投机取巧。所谓物以稀为贵。对此别人只能望尘莫及。沃森凭着生物学家的直觉，坚信生物体偏爱螺旋形。克里克则从物理学角度出发认为，规则的螺旋会大大减少自由变量的数目，这将使结构变得易解。此外，就是对双链的设定。因为图片信息无法提供链条的数目，鲍林和威尔金斯（包括沃森和克里克）最初都在三链模型上栽过跟头，是沃森的生物学直觉再次帮了他们，因为成双配对正是生物界的基本现象。2020/6/2930沃森、克里克成功背后的英雄之一——X射线晶体学领域的英格兰玫瑰富兰克林拍摄的DNA晶体的X射线衍射照片，这张照片正是发现DNA结构的关键。英国X射线晶体衍射技术专家罗莎琳德·弗兰克林(R．Franklin，1920—1958)2020/6/2931沃森、克里克成功背后的英雄之二奥地利量子物理学家埃尔文·薛定谔(ErwinSchro—dinger，1887—1961)认为基因是一种有特殊地位的分子，物理学和化学规律同样可以应用于细胞及基因的研究。2020/6/2932沃森、克里克成功背后的英雄之三——美国化学家努斯·鲍林(LinusPauling．1901—1994．1954年诺贝尔化学奖和1962年诺贝尔和平奖得主)他将x衍射图谱与原子间相互关系结合起来，建造分子模型，然后用x衍射图数据来检验模型的效果．并从理论上证明这两者的一致性。2020/6/2933沃森、克里克成功背后的英雄之四——新西兰生物物理学家奠里斯·威尔金斯(MauriceH．Wilkings，1916——？)1951年，威尔金斯在意大利那不勒斯举行的生物大分子结构学术会议上，作了关于DNA衍射