中国医疗器械用钛合金材料研发、生产与应用现状分析

.1ChinaMedicalDeviceInformation|中国医疗器械信息医用金属材料·专题MedicalMetalMaterials·ThematicForum文章编号：1006-6586(2012)07-0001-08中图分类号：318.08文献标识码：A收稿日期：2012-05-13作者简介：于振涛，西北有色金属研究院生物材料研究所所长金属材料是最早用于临床医学的生物医用材料，目前用于外科植入物和矫形器械的金属材料主要包括不锈钢、钴基合金和钛合金三大系列，它们占整个生物材料产品市场份额的40%左右。其中，钛合金已广泛应用于人体硬组织（包括人体躯干中所有的骨骼和牙齿）的缺损、创伤和疾病等修复、矫形及替代等治疗。20世纪中叶以来，以钛合金为主的医用金属材料开始在人体硬组织的外科植入及人体软组织（包括心脑血管、外周血管及非血管如肝脏、胆道、尿道等）的介入治疗方面显示出独特而神奇的疗效，而钛合金人工关节、牙种植体、血管内支架和心脏瓣膜等具有中国医疗器械用钛合金材料研发、生产与应用现状分析于振涛1张明华2余森1刘春潮1汶斌斌1张亚峰11.西北有色金属研究院(西安710016)2.第四军医大学附属唐都医院(西安710038)内容提要：生物医用钛合金材料已成为全球外科植入物及矫形器械产品生产所需的主要原材料。本文综述了我国生物医用钛合金材料及制品的研发、生产及其在生物医学工程领域的应用现状，分析了现有生物医用钛合金材料及制品在科研、生产、应用等方面存在的问题和不足，指出了未来生物医用钛合金材料及制品的发展方向和应用目标。关键词：钛合金材料生物医用金属材料外科植入物及矫形器械医疗器械AnalysisofR&D,ProductionandApplicationofBiomedicalTiAlloysMaterialsAppliedinMedicalDevicesofChinaYUZhen-tao1ZHANGMing-hua2YUSen1LIUChun-chao1WENBin-bin1ZHANGYa-feng11.NorthwestInstituteforNon-ferrousMetalResearch(Xi’an710016)2.TangDuHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity(Xi’an710038)Abstract:Asmainrawmaterialsworldwideusedinsurgicalimplantsanddevices,thepresentstatusofChineseR&D,productionandapplicationofbiomedicalTialloysmaterialsandmedicaldevicesareintroduced.Thentheproblemanddrawbackinresearch,development,productionandapplicationetc.ofthemarealsoreviewed.Finally,thefutureR&DtrendandlatestapplicationtargetofbiomedicalTialloysmaterialsandmedicaldevicesareconcluded.Keywords:titaniumalloysmaterials;biomedicalmetalmaterials;surgicalimplantsandorthopedicdevices;medicalapparatusandinstruments0.前言.2中国医疗器械信息|ChinaMedicalDeviceInformation专题·医用金属材料ThematicForum·MedicalMetalMaterials典型代表性的医疗器械产品的问世，对医学的发展具有划时代的意义和革命性贡献，使得临床治疗从初级的简单“修复、矫形”治疗上升到更高层次的组织与器官的“替代式”治疗，极大改善和提高了人们的生活质量，克服了以往重大疾病只能单纯依靠药物治疗的不足。1.生物医用钛合金材料的分类及特点生物医用钛合金材料是专指用于生物医学工程的一类功能结构材料，主要用于外科植入物和矫形器械等产品的生产和制造。按照外科植入物和矫形器械专业标准，钛合金材料可归入“外科植入物用材料”中“金属材料”一类，而钛合金材料在非有源外科植入物、有源外科植入物和矫形器械三大类医疗器械中，可充当心血管、骨与关节、骨接合、脊柱、矫形器械、心脏起搏器与除颤器、耳蜗植入物、神经刺激器和其他植入产品的原材料。生物医用钛合金按材料显微组织类型可分为α型钛合金（如纯钛系列）、α+β型钛合金（如Ti6Al4V等）和β型钛合金（如Ti12Mo6Zr2Fe等）以及TiNi形状记忆钛合金四大类，与医用不锈钢和钴基合金相比，它们具有比重小、比强度高、弹性模量较低、耐腐蚀、易切削加工以及较好的生物相容性等特点[1~2]。2.生物医用钛合金材料的研究开发现状钛合金在生物医学方面的研发史可追溯到上世纪40年代初期，Bothe等人首先把纯钛引入到生物医学领域[3]，发现钛与老鼠股骨之间无任何不良反应。10年后Leventhal又进一步研究证实了纯钛的良好生物相容性[4]。但由于不锈钢、钴铬合金在二次世界大战期间已开始盛行，钛合金在医学工程领域应用进展缓慢。自上世纪60年代Branemark将纯钛用于口腔种植体后，纯钛作为外科植入物材料才得到广泛发展[5~6]，随后α型钛合金Ti3Al2.5V也在临床上被用作股骨和胫骨替换材料[7]。纯钛等α型钛合金虽然在生理环境中抗腐蚀性优良，但其强度较低、耐磨性较差，从而限制了它在骨科较大承载部位的使用。相比之下，α+β型钛合金Ti6Al4V具有较高的强度和综合的加工性能，它虽是为航空、航天应用设计的，但上世纪70年代后期也被广泛用于制作外科修复或替换材料如接骨板、髋关节、髓内钉等。纯钛、Ti6Al4V钛合金属于第一代医用钛合金，这一时期材料学家与医学工作者就地取材，没有专门开发针对生物医学工程用的钛合金材料。到二十一世纪80年代中期，临床医生发现进行Ti6Al4V钛合金人工髋关节翻修手术时，假体周围骨组织有致炎感染和黑化现象（金属病，metalosis），随后研究证实V、Al是对生物体有潜在毒副作用的元素，特别是V的生物毒性要超过Ni、Cr[8]，而且此类合金的耐蚀性相对较差。到90年代中期，瑞士和德国先后开发出以Nb、Fe替代V的第二代改良新型医用钛合金Ti6Al7Nb和Ti5Al2.5Fe，而且很快被列入国际生物材料标准，并开始在临床上应用。1985年瑞士Sulzer医疗技术公司开始采用Ti6Al7Nb合金制造髋关节柄，并成功投放市场，2000年引入中国，年销数万套。但是这两种合金仍含有毒性元素Al和Fe，其中Al被证实会引起骨软化、贫血和神经紊乱等症状[9~10]；它们的弹性模量E（100~110GPa）与骨组织(1~30GPa)相比仍有较大差距，容易产生“应力屏蔽”[8]，可引起骨吸收、萎缩直至假体松动等一系列并发症，而Ti5Al2.5Fe钛合金由于冶金质量和加工性能欠佳等问题已被废弃。Namba采用有限元模拟研究发现，钛合金假体(低E值)远端骨应力比钴铬合金(高E值)低30%，造.3ChinaMedicalDeviceInformation|中国医疗器械信息医用金属材料·专题MedicalMetalMaterials·ThematicForum成假体远端比近端骨质疏松严重；在皮质骨区域，钛合金微孔假体柄部骨质长入量高于钴铬合金20~30%[11]。为此从上世纪90年代初开始，具有较低弹性模量的β型两元系钛合金Ti30Mo最先得到研究应用，但该类合金不能进行时效强化，强韧性、弹塑性、耐磨性等仍不尽人意。近10年来，多元系介稳定β型钛合金已成为第三代医用钛合金的主要研究开发方向和重点[12]，这类钛合金包括亚稳定β型和近β型（也称富β的α+β型)两种类型，它可以将合金中亚稳定β相或马氏体组织等不稳定相变保留到室温，使材料具有良好的加工塑性；然后通过后期加工和（或）热处理调整其显微组织，使材料的强度、韧性、弹性模量、耐磨性、耐蚀性以及疲劳性能等得到大幅调整和改善，具有“加工窗口宽”和“热处理效应强”等特点,是一类容易达到低模量化、高强韧性及抗疲劳断裂等优良综合力学性能并与人体软硬组织生物及力学更加相容的医用金属材料。Ti13Nb13Zr是美国1994年研制且最早被正式列入国际标准的第一个低模量化近β型医用钛合金[13]。随后美国又开发出Ti12Mo6Zr2Fe（TMZF）亚稳定β型钛合金，2000年被全球最大的骨科专业集团下属的Strker公司用来制造髋关节假体系统的股骨柄，已在中国得到临床应用。截至目前，世界各国开发成功的新型介稳β钛合金主要包括美国开发的Ti13Nb13Zr、TMZF、Ti15Mo等，日本开发的Ti29Nb13Ta5Zr等，德国开发的Ti30Ta等。我国从上世纪70年代开始医用钛合金材料的研究和应用，经过前期对Ti6Al4V、Ti6Al7Nb、Ti5Al2.5Fe医用钛合金的仿制研究，1999年西北有色金属研究院在国内首次研制出第一个具有我国自主知识产权的近α型新型医用钛合金TAMZ（Ti2.5Al2.5Mo2.5Zr），综合性能与Ti6Al7Nb相当。2005年西北有色院又研制出两种新型高强低模量近β型医用钛合金TiZrMoNb（TLE）和TiZrSnMoNb（TLM）[1]。中科院金属所也开发出新型低模量近β型钛合金Ti24Nb4Zr7.6Sn（Ti2448）[14]。另外，北京有色院、哈工大、东北大学、天津大学等单位也在开展新型β型钛合金的应用及相关基础研究。3.我国医疗器械用钛合金材料的生产现状我国1992年首次发布了第一个《外科植入物用钛及钛合金加工材》国家标准GB/T13810-1992,这标志着我国开始了专业化生产针对医疗器械应用的钛合金原材料。但20年后的今天，该国家标准虽经两次改版，我国目前只能生产纯钛（中国牌号TA1~TA4，美国对应牌号Gr1~Gr4）、Ti6Al4V（中国牌号TC4，美国对应牌号Gr5或Ti64）、Ti6Al7Nb（中国牌号TC20）三大类钛合金材料，尚没有一个β型钛合金纳入国家标准，如表1所示。截至目前，纯钛和Ti6Al4V钛合金仍是国际上产销量最大、应用最广的外科植入物用传统主体材料，其销售额约占全球整个生物医用钛合金市场的80%以上。我国目前生产的外科植入物用钛及钛合金加工材的品种涉及板材（厚度0.8~25mm）、棒材和丝材（直径1~90mm），供应状态可为冷轧、热加工及退火状态。我国新国标GB/T13810-2007中规定的钛合金加工材在化学成分、力学性能和显微组织等指标等同采用美国表1.国际上已纳入生物医用材料标准的钛合金材料纯钛（a型）两相钛合金（a+b型）钛合金（b型）纳入标准情况中国TA1ELI，TA1，TA2，TA3，TA4TC4，TC4ELI，TC20_GB/T13810-2007美国Gr1，Gr2，Gr3Gr4，Gr1ELIGr5(Ti64)，Gr5ELI，Ti6Al7NbTi13Nb13Zr，Ti15Mo，Ti12Mo6Zr2Fe等ISO5832-3等ASTMF136-02a等注：ELI代表超低间隙杂质含量.4中国医疗器械信息|ChinaMedicalDeviceInformation专题·医用金属材料ThematicForum·MedicalMetalMaterialsASTMF136-02a要求，但同时还增加了显微组织评级、断面收缩率和板、棒材超声检验等附加的技术要求。虽然我国国标明确规定Ti6Al4V钛合金显微组织评级类型应符合A1~A9的a+b双相组织，但国产钛材供货时多数为粗晶的A3~A5级组织，且质量稳定性差；而美国进口钛材显微组织可达到细晶化的A1~A3组织，其中直径15mm以下的小规格棒材可达到A1级（等轴化的a、b相晶粒尺寸