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预后研究--p147疾病预后问题医生无时无刻不在考虑病人、家属十分关心1.病人或家属提出的预后问题病情是否严重？能否避免急性期死亡？能活多少年？会猝死吗？会发生再梗塞吗？会发生心衰吗？生活质量会受到什么影响？……急性心梗2.医生考虑的预后问题男性、40岁、无症状单纯性房颤发生脑栓塞、心衰的可能性多大？需要预防性抗血栓治疗吗？何时抗血栓治疗预后最好？疾病预后包括四方面问题疾病会发生什么样的结果？（定性）发生不良结果的可能性有多大？（定量）什么时间会发生？（定时）受哪些因素影响？预后(Prognosis):指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果的预测或估计。不同后果:痊愈、复发、恶化、伤残、并发症和死亡等一.影响疾病预后的因素疾病预后存活死亡治愈残疾缓解慢性化并发症恶化疾病预后•预后指标通常以概率表示治愈率复发率病死率5年生存率……预后指标•疾病自然史（naturalhistory）是指不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。疾病自然史疾病自然史研究疾病自然史包括四个时期：生物学发病期(biologiconset)亚临床期(subclinicalstage)临床期(clinicalstage)结局(outcome)疾病自然史临床期•疾病的临床期，即疾病的临床病程，指首次出现症状和体征，一直到最后结局所经历的全过程。•临床医师可采取不同的医疗干预措施来改变疾病的临床病程。•病程可以因医疗干预而发生改变。•尤其是在病程早期采取干预措施，往往可以改善预后；而在病程晚期进行医疗干预的效果就不那么明显，疾病预后就比较差；•因此，临床医师非常重视疾病临床病程的估计。凡影响疾病预后的因素都可称为预后因素。若患者具有这些因素，在疾病过程中，会影响某种结局的发生概率。预后因素（prognosisfactors)例MI前具有高血压较正常血压更增加MI缓解期后各种原因的死亡。血压水平为预后因素•预后因素指影响疾病结局的因素；当患者具有这些因素时，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。影响预后的因素•患者本身：年龄、性别、营养、体质、免疫功能、心理状况、依从性等•疾病特点：性质、病程、临床类型、病变程度合并症、被诊断和治疗的时间等•外环境：医疗干预效果、医院内感染、医疗卫生条件、社会经济水平、社会保障体系、家庭因素等•预后：对疾病转归或结局的估计•疾病结局:常用疾病频率指标表示•预后因素:指影响疾病预后的因素•预后研究：是关于疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。几个概念危险因素:作用于健康人增加其患病危险的因素。预后因素:影响疾病结局的因素。预后因素与危险因素的区别概念危险因素年龄男性吸烟高血压高血脂症糖尿病充血性心力衰竭预后因素年龄女性吸烟低血压梗死部位室性心律紊乱急性心肌梗死的危险因素与预后因素之差别健康急性心肌梗死发作结局死亡恢复再梗死危险因素预后因素危险因素与预后因素的关系某因素是某疾病的危险因素，而与该疾病的预后关系不大。例：吸烟是肺癌的危险因素，但与其预后无关。某因素只是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。例：急性心梗预后与梗死部位、低血压、是否合并心律失常有关，而这些因素与心肌梗死的发生无关。某些因素对危险和预后有相似作用，即可能是某种疾病的危险因素，又可能与该疾病的预后有关。例：中年男性较女性更易患冠状血管疾病，如果男女都患该病，男性更容易死亡。两性患急性心肌梗死的危险和心梗死亡的危险都随年龄而增加。描述性研究（回顾性临床资料分析）病例－对照研究队列研究（历史性、前瞻性〕二.疾病预后的设计方案被观察的疾病人群,按是否暴露于可疑预后因素,自然分为两个或多个队列,随访一段时间后,确定并比较结果事件的差异。RR是前瞻性对列研究常用的指标。经典设计方案I.队列研究暴露于某种预后因素队列无疾病结局的群体非暴露于某种预后因素队列随访时间过去现在将来历史性前瞻性纳入病例纳入病例结局NofeventsNofnoeventsNofeventsNofnoevents随访随访结局以同一疾病的不同结局〔死亡与痊愈、并发症有无〕作为病例－对照研究的病例组和对照组，作回顾性分析，追溯产生该种结局的有关因素。II.病例对照研究结果原因OR是病例对照研究常用的指标例：研究MI预后，以室性心律失常作为疾病终点指标，收集有室性心律失常的MI病例作为病例组，无室性心律失常的MI病例作为对照组，回顾性调查其原因，结果发现室性心律失常患者多见于前壁MI，而房室传导阻滞多见于下壁MI。采用一般病例分析方法研究预后因素常不可靠，因为所观察到的病例常常缺乏代表性，医院性质和级别不同，收治患者类型不一，很难观察到有代表性的患者群体，而且所观察的例数常不多，因此结论也常不可靠。Ⅲ.临床资料分析预后研究的步骤•确定研究因素：查阅文献、描述性研究•确定研究结局：痊愈/死亡；心绞痛/心梗/残疾；统一明确的判定标准，判断采用盲法•确定研究起点“零点”：早期阶段或同一阶段•确定研究对象：代表性，组间可比性•确定样本量：研究的预后因素数*10•随访：•资料的统计分析：三.预后研究的方法1.研究预后因素目的：识别疾病预后因素，便于干预.方法：同危险因素研究回顾性临床资料分析病例－对照研究前瞻性队列研究分析方法：单因素多因素分析•一般可以从回顾性临床资料中进行筛检，然后通过病例对照研究，以及进一步进行前瞻性队列研究加以论证，从而确定是否为预后因素。•分析方法可从单因素开始，然后进行多因素分析。单因素分析单独研究每个因素对疾病结果的影响，忽略联合作用的因素，有局限性。须保证观察组和对照组两组的临床特点和其他非研究的预后因素都相同。为减少混杂性偏倚，可采用限制、配对、分层及标准化等方法加以平衡。多因素分析--越来越普遍可分析多个因素对结果的单独作用和联合作用筛选出与疾病有关的主要预后因素排除混杂因素建立该疾病的预后方程Logistic回Cox模型•Cox模型•是1972年由英国生物统计学家Cox提出的一种能处理多因素生存资料数据的回归模型,称之为比例风险模型。简称为Cox回归或Cox模型。•一般的生存率分析统计方法,基本上属于单变量的统计方法,以描述一个因素对生存时间的影响,而Cox模型可以同时分析众多的因素对生存的影响.•另外,Cox模型作分析时,也可以估计相对危险度.描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、复发率、生存率、生存分析…队列研究2.预后的评定—纵向性设计疾病预后的评定指标•病死率：用于病程短易于死亡的疾病；•治愈率：用于病程短不易引起死亡的疾病；•缓解率：用于疾病治疗后进入临床消失期；•复发率：疾病缓解或痊愈后又重新发作；•致残率：发生肢体或器官功能丧失；•生存率：用于长病程致死性疾病•5年存活率从病程某时点起存活5年病人的比例。使用频率指标描述疾病预后时必须注意事项:(1)随访的期限以可以出现某种结局为限。如艾滋病一经确诊患者在2-3年内死亡,随访观察不应少于3年,否则会过低估计其病死率;(2)计算病死率时,死于该病是指没有引起死亡的其他原因;(3)所有率的计算，都必须规定将病程的某一时点作为零点,在预后的判断中必须予以说明;(4)率的计算,必须遵循“分母是可以产生分子的群体”这一基本原则;(5)对“率”进行比较时,必须遵守同质的原则。因为疾病的预后受年龄、治疗措施、病情轻重、病程长短、并发症、精神心理和行为等因素的影响。其研究内容主要包括3个方面：①对生存状况进行统计描述（生存率、中位生存期）；•中位生存期（mediansurvivaltime）：•也称半数生存期，表示生存率等于50%时的时间。反映生存时间的平均水平。②寻找影响生存时间的“危险因素”和“保护因素”；③估计和比较生存率和生存时间长短，进行预后评价。预后因素危险度指标---RR、ORRR＝1:预后因素对疾病有影响RR＞1：为不良的疾病预后因素RR＜1：为保护性的疾病预后因素RR＝1：因素与疾病预后无关该研究可能产生哪些偏倚？采取了措施加以避免或减少吗？偏倚的大小足以影响临床结论的真实性吗？四.预后研究中的偏倚--Bias纳入研究的病人存在一些除研究因素外的其他因素的不一致，这些外部因素本身将对疾病结局发生影响。零点偏倚1.选择性偏倚（Selectionbias）如：疾病严重程度病程长短就诊早迟合并不同疾病治疗与否选择性偏倚的控制方法限制（restriction）配对（matching）分层（stratification）标准化（standardization)多因素分析（multivariableanalysis）2．迁移性偏倚（Migrationbias）随访观察期间患者退出、失访或从一个队列移至另一队列等各种变动引起的偏倚。变动的例数过多，必然影响结果的真实性。例：研究冠心病房颤预后。终点：心衰或脑卒中。随访10年，无房颤冠心病队列（对照）中部分病例发生房颤，移动到另一队列。3．测量性偏倚（Measurementbias）随访与判定结局过程发生偏倚。一些客观的疾病终点容易判断（死亡、肿瘤、脑血管意外），诊断明确，不易遗漏。但对有些结局（特殊死因、亚临床疾病、不良反应或残疾）判定不一定清楚。难免出错，影响预后的研究结论。控制方法确保观察者的盲法。对结果事件的判断要有明确，仔细的尺度。在研究的全过程中，对所有的病人要同样努力的去发现结果事件。生存分析问题1如何分析？某肿瘤患者5年生存率观察人数生存人数A组:200B组:200问题2如何计算平均数391520252730中位生存时间median=2039+152020+2630+?手术到死亡时间•371520252630平均生存时间mean=18两类生存时间数据：（一）完全数据：在随访工作中，当观察到了某患者的明确结局时，该病人所提供的关于生存时间的信息是完整的。把到达了明确结局的病人的生存时间数据称为完全数据。用符号“t”表示。（二）截尾数据1．定义：在随访工作中，由于某种原因未能观察到病人的明确结局，不知道病人的确切生存时间，随访资料不完整。这样的资料称为截尾数据。2．价值：提供了观察期内的信息，生存时间不会短于观察时间。用符号“t+”表示。（二）截尾数据3．产生截尾现象的原因：①研究结束时终点事件尚未发生：如患者随访至研究结束时尚未发生终点事件。①失访：生存但中途失访：包括拒绝访问、失去联系等。②退出：中途退出试验、改变治疗方案、死于其它与研究无关的原因：如肺癌患者死于心机梗塞、自杀或因车祸死亡，终止随访时间为死亡时间。问题3如何综合评价?两组间的比较：A36810222630＋30＋B68102030＋30＋30＋30＋•以30天为界的分类结果：死亡生存A62B44•完全数据的均数：Mean(A)=12.5Mean(B)=11.0生存分析Survivalanalysis•是将终点事件的出现与否和达到终点事件所经历的事件结合起来分析的一类统计分析方法。基本概念：生存、死亡、截尾起始事件、终点事件、生存时间起始事件随访时间终点事件疾病确诊死亡疾病确诊痊愈治疗开始死亡治疗开始痊愈症状缓解疾病恶化接触毒物出现毒性反映接触危险因素发病起始事件随访时间终点事件出生出现第一颗乳牙出现第一颗乳牙出现第二颗乳牙第一次发作第二次发作开始戒烟(毒)再次吸烟(毒)生存分析对资料的基本要求1.样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量。死亡例数和比例不能太少。2.完全数据所占的比例不能太少，即截尾值不宜太多。3.截尾值出现的原因无偏性。为防止偏性，常需对被截尾的研究对象的年龄、职业、地区、病情轻重等情况进行分析。4.生存时间尽可能精确。因为许多常用的生存分析方法都在生存时间排序的基础上作统计处理，即使小小的舍入误差也可能改变生存时间顺序而影响结果。5.缺项要尽量补齐。临床随访研究中的完全数据与截尾数据观察起点观察终点561234起点事件终点事件失访时间1.00时间生存率曲线：是指以时间为横轴、生存率为纵轴，将各个时点的生存率连接在一起的曲线图。曲线形状分