肝功能损害及护肝药物的临床应用

肝功能损害及护肝药物的临床应用中山大学附属第一医院刘思纯肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用肝脏的生理功能肝脏－－被称为“人体的综合化工厂”代谢功能：人体中所需的糖、蛋白质、脂肪、维生素等都是通过肝脏或在肝脏的参与下完成代谢的胆汁生成、排泄：每天肝脏制造出800～1000毫升胆汁帮助小肠内脂肪的消化吸收解毒作用：人体代谢过程中产生的毒物及外来的毒物、毒素和代谢分解的产物，都要在肝内解毒肝脏的生理功能凝血功能：体内所有凝血因子，都由肝脏制造，肝脏对凝血和抗凝血系统的动态平衡起重要作用免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，单核-巨噬细胞90％在肝脏，其中库普弗细胞和肝窦内皮细胞是单核巨噬细胞的主要成分其他功能：参与人体血容量、热量的产生和水、电解质的调节等肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用肝脏损害的原因常见的导致肝脏损害的原因有：感染药物性肝病酒精性肝病自身免疫性肝病非酒精性脂肪性肝病其他原因感染：我国最常见，排第一病种病毒：最常见，我国是病毒性肝炎大国，包括各型肝炎病毒，甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；CMV病毒细菌感染：大肠杆菌、金葡菌、结核杆菌等寄生虫：血吸虫、肝吸虫、疟疾等其他病原体：阿米巴、真菌药物性肝病近几年越来越受到重视使用的药物品种越来越多，医生和病人对药物的依赖也越来越重，尤其是滥用药物的问题越趋严重在这种背景下，药物性肝损害的比例不断上升治病致病药物性肝病欧美国家的报道：在急性肝衰竭患者中，药物性肝病的比例占15％～40％常见的药物如化疗药、抗结核药、抗免疫排斥药、中草药等要做到及早发现，尽早治疗，更主张在可预测的情况下给予预防性的护肝药物酒精性肝病据估计，世界上约有1500万～2000万人酗酒，其中10%～20％有不同程度的酒精性肝病西方国家十分常见，随着我国国民经济的发展，近年来酒精性肝病的发病及死亡情况在我国呈迅速增长趋势，成为第二大肝病病种酒精对肝脏的损害后果包括：酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化自身免疫性肝病：包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）基本的发病机制为：对自身抗原耐受被打破，激发自身免疫反应，导致组织损伤其中AIH全世界范围发病率为（13～20）/10万，以青少年女性多见非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化通常合并肥胖症和（或）2型糖尿病、高脂血症西欧、美国、日本普通人群NAFLD患病率为10％～24％，其中肥胖症患者NAFLD患病率高达57.5％～74％我国发达地区NAFLD的患病率可能与西方国家相似其他原因：原发和继发的肝脏肿瘤心功能不全导致肝脏淤血某些先天性肝脏疾病：肝豆状核变性静脉高价营养等都可以造成不同程度的肝损害肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用肝功能损害的临床表现病史症状体征病史职业、出生地、长住地使用药物和饮酒史、与环境或职业有关的化学品和毒物接触史既往手术史、静脉药瘾史、输血史、共用注射器、剃须刀史，接受纹身、针灸或血液透析史是否接触急性肝炎患者或病毒携带者，是否曾到过甲型和戊型肝炎流行地区旅游和居住有无食生鱼、火锅或烧烤史有无肝脏及胆道疾病的家族史症状（1）与原发病相关的症状：发热、寒战、关节痛、皮疹、腹痛消化功能障碍――食欲减退、厌油、恶心、呕吐、腹泻胆红素代谢异常――黄疸、瘙痒、大便或尿液颜色改变热量不足――疲倦乏力、体重减轻症状（2）白蛋白合成障碍――浮肿、腹胀（腹水）、气促（胸水）维生素类代谢障碍――夜盲、皮肤出血凝血因子合成障碍――牙龈出血、鼻衄、呕血、黑便、月经过多等出血倾向激素代谢异常――性欲减退、月经失调肝性脑病――精神改变、性格异常体征：肝脏检查（1）叩诊：沿着右锁骨中线，成人肝脏上下界限在女性为9±2cm，男性为11±2cm肝浊音界突然减少可见于：大量肝坏死、横结肠腔积气触诊：肝脏的大小、质地、边缘厚薄及是否光滑或不规则、有无结节及压痛等叩击痛与触痛：提示进行性肝细胞坏死或并发肝炎和肝周围炎体征：肝脏检查（2）轻度肝肿大：病毒性肝炎、慢性肝病、肝硬化、胆管结石和肝外胆道感染肝缘变钝、变厚：肝内浸润性、充血性或肿瘤性病变肝左叶肿大：肝脏血吸虫病肝脏明显增大，右肋缘下＞10cm：原发性或继发性肝癌、淋巴瘤、酒精性肝病、严重充血性心力衰竭、肝浸润性病变、慢性粒细胞白血病体征：脾脏检查：正常人脾脏扪不到脾脏增大协助以下疾病的诊断分析：门脉高压（肝硬化或其它原因），慢性血吸虫病，感染，白血病，淋巴瘤皮肤粘膜改变：黄疸、血管蜘蛛痣、肝掌、黄疣、皮下淤点和淤斑、皮肤色泽（黝黑）、皮肤搔痕体征：腹部检查：注意腹部有无膨隆，腹壁皮肤的侧支循环及血流方向，手术疤痕，腹部有无叩痛和肿块腹水的检查：脐疝、移动性浊音肝臭其他：男性乳房发育，掌挛缩等神经精神改变：定向力计算力、扑翼样震颤肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用辅助检查生化检查：病原学检查：影像学检查：内镜检查：肝脏活组织检查：生化检查（1）：反映肝细胞有无受损及严重程度的指标：谷丙转氨酶ALT（GPT）、谷草转氨酶AST（GOT）、腺苷脱氨酶（ADA）、乳酸脱氢酶（LDH）反映肝细胞生物合成和代偿能力的指标：总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、胆碱酯酶（CHE）、凝血酶原时间（PT）、胆固醇（CHOL）生化检查（2）：反映肝脏排泄、分泌及解毒功能的指标：总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总胆汁酸（TBA）、血氨（NH3）反映胆汁淤积的指标：碱性磷酸酶（ALP）、r－谷氨酸转肽酶（GGT）、5′－核苷酸酶（5′－NT）生化检查（3）：反映肝脏慢性炎症和纤维化的指标：Ⅲ型前胶原氨基肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（Ⅳ/PC）、层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA）肝细胞异常增生的检测：甲胎蛋白（AFP）、GGT同工酶辅助检查病原学检查：病毒标记物（乙肝两对半、HBVDNA定量、甲肝或戊肝抗体、HCVRNA定量等），细菌培养，大便找肝吸虫卵影像学检查：肝脏B超，CT，MRI，MRCP、血管造影、胆管造影辅助检查内镜检查：胃镜（食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病），超声内镜（门脉系统有否栓塞），腹腔镜肝脏活组织检查：协助诊断和治疗：如慢性肝炎的分期、分级的评估，肝内占位病变的性质注意适应证、禁忌证肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用肝脏疾病的初步分析不洁饮食史，发热、寒战、肌肉疼痛，随后出现黄疸、转氨酶升高，肝区叩痛－－－急性病毒性肝炎？－－－进一步检查病毒标记物肝脏疾病的初步分析用药后或用药过程中出现黄疸、转氨酶升高，伴发热、皮疹等过敏表现－－－药物性肝病？－－－停用可疑药物肝脏疾病的初步分析青中年女性，有月经异常，关节炎，胆红素、转氨酶升高，伴高丙种球蛋白血症－－－自身免疫性肝炎？－－－进一步检查自身抗体及除外乙肝感染肝脏疾病的初步分析长期大量饮酒史，男性乳房发育，AST、GGT升高为主－－－酒精性肝病?黄疸、体重减轻大于5kg－－－提示肝、胆、胰恶性肿瘤？－－－肿瘤标志物、影像学检查然而临床上患者常常出现多个疾病重叠：乙肝＋药物性肝病？肝病的诊断：应根据：病史临床表现辅助检查作出综合分析和判断肝脏的生理功能肝功能损害的原因肝功能损害的临床表现肝功能损害的辅助检查肝脏疾病的初步分析护肝药物的临床应用肝病的治疗综合治疗：一般治疗：包括基础、支持和心理治疗病因治疗：抗病毒治疗，戒酒，停用有关药物和可疑药物，免疫调节护肝药物的应用：人工肝：并发症的防治：感染、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征介入或外科治疗：动脉栓塞、肝移植护肝药物的临床应用目前尚无特效的治疗药物，许多病人都是经综合措施治疗康复的除非经双盲、对照、随机和多中心的研究鉴定，不宜过于强调某一药物的疗效加强对现有药物的认识，合理用药，则可在一定程度上提高疗效护肝药物的临床应用缓解炎症抗氧化、解毒降酶细胞膜保护作用退黄改善肝脏微循环，促胆汁分泌改善肝细胞代谢促进肝细胞再生抗纤维化目前大多数护肝药物都同时具有多种作用，常见的作用包括：缓解炎症药物：激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎甘草酸：包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用抗氧化、解毒药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用葡醛内酯：肝泰乐乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药降酶药物：联苯双酯：对ALT有较好的降酶效果，80%病人服药后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常3~5月后才渐减药五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳水飞蓟素：从水飞蓟的种子提取的化合物对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用，可抑制血清ALT、AST升高，同时有促进胆汁分泌、降低血清总胆固醇及肝脏脂质的含量细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱易善复、易必生细胞膜成分，能促进肝细胞膜的再生修复，防止肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害退黄药物（1）：熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作用减轻胆盐毒性：①抑制肠道吸收有毒内源性胆盐；②抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁；③改变细胞代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用；④利胆作用；⑤稳定肝细胞膜腺苷蛋氨酸（思美泰）：有显著的促胆汁排泄功能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环，兼有降血氨作用退黄药物（2）：中成药制剂：丹参注射液：可扩张血管、改善肝内微循环，促进坏死肝细胞的修复和再生，抑制肝脏纤维组织增生，抗纤维化作用；对本品过敏者禁用苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒改善肝脏微循环，促胆汁分泌：可选用：低分子右旋糖苷250~500ml、654-210~20mg、肝素1250~2500u，静滴中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片以上药物用于凝血酶原时间不长病人，尤适用于伴有肝内游胆患者，注意此类药物会使PT延长前列地尔（凯时）：扩张肝脏血管，10～20ugqd，静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用改善肝细胞代谢：口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法：易发生低血糖，现已较少使用抗纤维化：安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐（含党参、柴胡、黄芪等）、丹参口服制剂众多护肝药物？如何选择？免疫调节退黄选择药物的一般原则不用药：慢性肝炎病情稳定时，肝脏炎症活动轻时，最好不用药精简用药：根据病情精心选择用药方法及药物，以不超过2～3种为宜；疗程视病情而定，一般2～3个月，忌频繁换药，不规则治疗，避免滥用或疗程过长宜采用中西医结合治疗选择药物的一般原则不过分依赖护肝药物：临床用的护肝药物，多在实验室特定条件下，观察到其对肝细胞损害有保护作用，临床效果差强人意，故不应长期使用、过分依赖综合治疗：适当休息，合理饮食，