癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用_钟易-(1)

20142311：2014-05-21；：2014-06-25：，E-mail：[e-mail]，（，430079）：，，。；，。，，。：；；：R730.5：A：1004-0242（2014）11-0934-05doi：10.11735/j.issn.1004-0242.2014.11.A013InteractionsBetweenTargetedTherapyandImmunothe-rapyinCancerZHONGYi，HUSheng（HubeiCancerHospital，Wuhan430079，China）Abstract：Recently，theunderstandingofthepathogenesisofcancerhaspromptednewtreatments，suchastargetedtherapyandimmunotherapy.Targetedtherapyisdesignedtoinhibitessentialmolecularpathwaystomaintaintumorgrowth；immunotherapyistostimulatethehostimmunere-sponse，inordertoachievelong-termtumorsuppression.Targetedtherapycanmodulatetheimmunesystem，andthereforeraisesthepossibilityofcombinedtherapytoimprovetheclinicaloutcome.Keywords：cancer；targetedtherapy；immunotherapy，，。，BCR-ABL，76%［1］。，（EGFR）、BRAF、KIT、Her-2（ALK），。，。，，。，Sipuleucel-T，，ipilimumab，。Sipuleucel-T，4［2］。，（FDA）、。IpilimumabT4（CTLA4），T，。FDAipilinumab。，；，，ipilimumab，15%~20%（2.5）［3］；，ipilimumab。，T［4］。，，（DC）T（CTL）93420142311［5］，［6］。，，，。，，、。1，，。，。，，，。，DC。，DC，（MHC）MHC，，CD8+TCD4+T［7］。，，。，TT，T（TCR）［8］。TCRDC-MHC；，B7（TNFR），12（IL-12）。CD28DCCD80CD86，4-1BB、OX40。，，。，T（，），。CTLA41（PD1）［9］。，。2，，、、。，，。2.1DC，CD4+CD8+T。Her-2EGFR，，T。Her-2/，69%T，70%Her-2［10］。，Her-2PD1，4-1BB，，［11］。Her-2IL-12，，。，IL-12-γ（IFNγ），（NK），。，DC，MHC、CD40、CD80CD86，T。，NK（ADCC）（CDC）［12］，。，，NKDC，T［13］。NKDCCD8+T，EGFR-CTL，CTL。DC。Janus2（JAK2），3（STAT3）DC。JAK2DCMHC-、CD40CD86。JAK2DC，，［5］。2.2TT93520142311，。mTOR。，（mTOR）CD8+T，—T，T、［14］。，，SiRNAmTORC14-1BB，CD8+TT，CD8+TmTORC1，，，［15］。（）（90，gp1009），B16RENCA［16］。，mTORAZD8055CD40CD8+T，DC，，。，CD40，。T，mTORFOXP3+T（Treg)［17］。（），mTORTreg；，mTORTregT，mTOR，Treg，，mTOR、、。GSK3βWNT，。GSK3βTWS119T［18］，Tscm。Tscm，。，（IAP）T［19］。IAPIAP，caspase，。，IAPT，TCRT，。，IAP，，T。2.3T，MHC，。，。，MHC，NKMHC，NK［20］。FASDR5，NK。，NOXA（PMAIP1，），［6］。，granzymeBcaspase8，。，HPVE7［21］，E7-CTL，T。PI3K-AKT，［22］。AKT，MCL1，T。AKTT，PI3K-AKT。T。50%BRAFV600E，MAPK，。Vemu-rafenibBRAF，T，gp100、1（TYRP1）TYRP2［23］。HSP90，CTLT［24］。，HSP90DNA。，HSP90，93620142311NKCD8+T。2.4T，，IL-10-β（TGFβ）；，1（PDL1）；。A（VEGFA），，DC，（MDSCs）。DC，T。B16，VEGFAT，T，，［25］。VEGFR。，MDSCsTreg［26］，TIFNγ，CTLA4、PD1PDL1。B16，DC。，。，，MEK［27］。VEGFR，STAT3［28］。，T。，STAT3T。JAK2STAT3［5］，DCTTH1，IL-2IFNγ。JAK2DC，PDL1。-2，3-（IDO），T，。IDO［29］。，CTL/Treg，。CTLA4IFNγCD8+T。Treg，Treg。，BCR-ABL，DCTreg，TIFNγ。3，、。（T），DCT，Treg。，；，（42）MDSCsTreg。DC，HSP90，，T。GSK3βmTOR，T，，GSK3βTscmT，mTORT。T，（，I-AP），T。，，（IDO），（MDSCTreg），p110γ（），，。。，ipilumimabPD1。，CTLA44-1BB。，，。，，。，。93720142311：[1]O’BrienSG，GuilhotF，LarsonRA，etal.Imatinibcom-paredwithinterferonandlow-dosecytarabinefornewlydiagnosedchronic-phasechronicmyeloidleukemia[J].NEnglJMed，2003，348(11)：994-1004.[2]KantoffPW，HiganoCS，ShoreND，etal.Sipuleucel-Tim-munotherapyforcastration-resistantprostatecancer[J].NEnglJMed，2010，363(5)：411-422.[3]RobertC，ThomasL，BondarenkoI，etal，Ipilimumabplusdacarbazineforpreviouslyuntreatedmetastaticmelanoma[J].NEnglJMed，2011，364(26)：2517-2526.[4]RakhraK，BachireddyP，ZabuawalaT，etal.CD4+Tcellscontributetotheremodelingofthemicroenvironmentre-quiredforsustainedtumorregressionupononcogeneinac-tivation[J].CancerCell，2010，18(6)：485-498.[5]NefedovaY，NagarajS，RosenbauerA，etal.Regulationofdendriticcelldifferentiationandantitumorimmunere-sponseincancerbypharmacologic-selectiveinhibitionofthejanus-activatedkinase2/signaltransducersandactiva-torsoftranscription3pathway[J].CancerRes，2005，65(20)：9525-9535.[6]SeegerJM，SchmidtP，BrinkmannK，etal.TheproteasomeinhibitorbortezomibsensitizesmelanomacellstowardadoptiveCTLattack[J].CancerRes，2010，70(5)：1825-1834.[7]SteinmanRM，MellmanI.Immunotherapy：bewitched，both-ered，andbewilderednomore[J].Science，2004，305(5681)：197-200.[8]GreenwaldRJ，FreemanGJ，SharpeAH.TheB7familyre-visited[J].AnnuRevImmunol，2005，23：515-548.[9]KeirME，ButteMJ，FreemanGJ，etal.PD-1anditsligandsintoleranceandimmunity[J].AnnuRevImmunol，2008，26：677-704.[10]DisisML，WallaceDR，GooleyTA，etal.ConcurrenttrastuzumabandHER2/neu-specificvaccinationinpa-tientswithmetastaticbreastcancer[J].ClinOncol，2009，27(28)：4685-4692.[11]StaggJ，LoiS，DivisekeraU，etal.Anti-ErbB-2mAbthera-pyrequirestypeandinterferonsandsynergizeswithanti-PD-1oranti-CD137mAbtherapy[J].ProcNatlAcadSciUSA，2011，108(17)：7142-7147.[12]HsuYF，AjonaD，CorralesL，etal.Complementactivationmediatescetuximabinhibitionofnon-smallcelllungcan-certumorgrowthinvivo[J].MolCancer，2010，9：139.[13]SrivastavaRM，LeeSC，AndradeFilhoPA，etal.Cetuxi-mab-activatednaturalkilleranddendriticcellscollaboratetotriggertumorantigen-specificT-cellimmunityinheadandneckcancerpatients[J].ClinCancerRes，2013，19(7)：1858-1872.[14]ArakiK，TurnerAP，ShafferVO，etal.mTORregulatesmemoryCD8Tcelldifferentiation[J].Nature，2009，460(7251)：108-112.[15]BerezhnoyA，CastroI，LevayA，etal.Aptamer-targetedin-hibitionofmTORinTcellsenhancesantitumorimmunity[J].ClinInvest，2014，124(1)：188-197.[16]WangY，WangXY，SubjeckJR，etal.Temsirolimus，anmTORinhibitor，enhancesanti-tumoureffectsofheatshockproteincancervaccines[J].BrJCancer，2011，104(4)：643-652.[17]WangY，CamirandG，LinY，etal.RegulatoryTcellsre-quiremammaliantargetofrapamycinsignalingtomaintainbothhomeostasisandalloantigen-drivenproliferationinlymphocyte-repletemice[J].Immun