医学微生物学课件--第25章-肝炎病毒

第25章肝炎病毒（HepatitsVirus）肝炎病毒:是引起病毒性肝炎的病原体，这些病毒分别属于不同病毒科，性状显著不同，但均以肝细胞为唯一复制场所，引起病毒肝炎甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）消化道传播，急性肝炎，不转为慢性及携带者血行传播，急慢性肝炎，并与肝硬化、肝癌相关缺陷病毒，HBV为其辅助病毒第一节甲型肝炎病毒（HAV）甲型肝炎病毒是甲型肝炎的病原体，属于小RNA病毒科肝病毒属一、生物学性状形态结构（与肠道病毒相似）球形，27-32nm，单正链RNA，20面体，无包膜电镜下两种颗粒同时存在实心：有感染性，有抗原性空心：无感染性，有抗原性HAV,EM抗原性：只有一个血清型，抗原性稳定动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴。细胞培养：在人与猴肝、肾细胞内增殖特点：增殖缓慢无CPE无血凝我国研制HAV减毒活疫苗（H2株）为宿主适应性突变株，抗原性优于国外F减毒株抵抗力:较强，对热、消毒剂抵抗力强，对uv敏感4周，冻融，放免法测抗原二、致病性及免疫性传染源：病人（潜伏后期、急性早期传染性最强）途径：粪—口传播，污染水源、食物（海产品），可造成爆发流行发病机制：尚不十分清楚根据HAV为非溶细胞型病毒排毒高峰先于转氨酶高峰（增殖）（破坏肝细胞）证明HAV并不直接损伤肝细胞主要为免疫病理损伤临床表现主要见于儿童、青少年，多为隐性感染潜伏期：15-50天（30天）临床类型：急性黄疸性肝炎急性无黄疸性肝炎重型肝炎（急性肝坏死）少见病程4-8周，自限性，预后好，不转为慢性，无肝硬化等免疫力：较牢固2020/6/29医学微生物学三、微生物学检查与防治检查测抗原——及早，发病1W后只有半数（+）测抗体——HAV-IgM——新近感染——HAV-IgG——既往感染及流行病学调查中和型抗HAV——疫苗效果防治一般预防减毒活疫苗丙球—紧急预防第二节乙型肝炎病毒（HBV）一、生物学性状形态与结构结构：完整的HBV颗粒（Dane颗粒），呈球形，42nm，具有双层衣壳1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成含有——乙型肝炎表面抗原（HBsAg）——多聚人血清白蛋白受体（PHSAr）即吸附位点——前S抗原（Pre-S1.2）2.内衣壳20面体，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）乙型肝炎e抗原（HBeAg）3.核心：DNA及DNA聚合酶乙肝病毒的结构形态：电镜下病人血清中有三种病毒颗粒1.大球形颗粒：42nm，即（Dane颗粒），三种抗原均有，有传染性2.小球形颗粒.22nm3.管形颗粒22nm×100~700nm.只有HBsAg，复制中过剩的外衣壳，无传染性乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒，EM乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒基因结构与复制方式基因结构HBV的DNA为不完全双链环状DNA（未闭合环状双链DNA）长链——负链（L-）—为模板，编码病毒蛋白，含有4个开放读码框架（OPF）短链——正链（S+）S区：S基因PreS1.2基因HBsAgPreS1.2C区：C基因Pre-C基因HBcAgPre-C蛋白经切割—HBeAgP区：编码DNA多聚酶（逆转录酶功能）X区：编码x蛋白（HBxAg）—激活原癌基因，与肝癌发生发展有关ORF乙肝病毒的基因组复制方式HBV的DNAS+延长修补DNA聚合酶完整双股环状DNA超螺旋环状DNA以DNA-为模板RNA聚合酶转录两种RNA短mRNA转译外衣壳蛋白不同步、过剩结合成Dane长mRNA转译内衣壳蛋白DNA复制模板DNA聚合酶逆转录活性子代L-模板复制子代S+结合结合乙肝病毒的增殖周期抗原组成1.表面抗原（HBsAg）三种颗粒上均有大量存在于患者血中，是HBV感染的主要标志具有抗原性（弱），其抗体HBsAb）为中和抗体，建立免疫标志是制备疫苗的最主要成分2.核心抗原（HBcAg）存在于Dane颗粒上血中不能检出（仅存在于肝细胞内）抗原性强，其抗体HBsAb——无中和作用——IgM—提示HBV正在复制——IgG—持续时间长3.e抗原（HBeAg）存在于内衣壳，为可溶性蛋白，可游离存在于血中与Dane颗粒出现平行其消长与DNA聚合酶消长一致有抗原性，抗体HBeAb无中和作用（与游离HBeAg结合，不能阻止吸附）与肝细胞表面HBeAg结合，破坏受感染细胞，建立部分免疫力Pre-C突变株，不被HBeAb识别故作为HBV复制及血清具有强感染性的标志动物模型与细胞培养动物模型——黑猩猩细胞培养——不成功抵抗力强：对低温、UV、干燥均有耐受性（HBV感染性与HBsAg阳性并非一致）二、致病性与免疫性世界范围传播，危害大，全球携带者3.5亿，我国1.2亿，携带者10%，各年组均可发病，多种临床表现，并演变成肝硬化或肝癌传染源（血清传染性）病人——潜伏期，急性期，慢性活动期携带者——更危险传播途径1.血行传播2.母婴传播（垂直感染，经产道，哺乳）3.其它——接触传播（外分泌液，性途径）临床类型潜伏期：60-180天病毒潜伏期1-2W临床潜伏期60-180天o隐性感染o急性肝炎o重症肝炎o慢性迁延性肝炎o慢性活动性肝炎o携带者说明免疫病理肝细胞损伤急性肝炎潜伏期前驱期—1-2周，疲乏不适，低热，胃肠道症状，右腹部不适，疼痛，肝大黄疸期—以上症状加重，但发热减退，黄疸（巩膜黄染、浓茶样尿），可持续1个月，转氨酶升高，肝功异常恢复期—症状减退，肝功正常重症肝炎：急性肝炎发展而来，急性肝坏死慢性迁延性肝炎—急性肝炎的持续性，一般在12个月慢性活动性肝炎—慢性进行性损害，或时好时坏，经常活动，可发展成坏死性肝硬化致病性与免疫机制HBV对肝细胞无直接损伤作用，肝细胞损伤是由于免疫病理损伤所致，程度与免疫应答强度有关，故乙肝的临床表现多样化1.病毒感染波及肝细胞数少，免疫功能正常（急性肝炎）2.病毒感染波及肝细胞数多，细胞免疫过程（重症肝炎）3.免疫功能低下（慢性肝炎、肝硬化）4.对HBV形成免疫耐受（携带者）HBV与原发性肝癌的关系1.HBV患者及携带者肝癌发生率比未感染人群高217倍2.肝癌患者HBV感染标志比自然人群高3.HBV-DNA与肝癌细胞DNA分子杂交（+）4.土拨鼠试验o出生即感染肝炎病毒——3年100%肝癌o未感染者——无一只发生5.HBxAg与肝癌发生有关局灶性肝坏死肝硬化肝硬化、坏死三、微生物检查法HBV抗原，抗体检测（两对半）及结果分析HBsAg——特异性感染标志HBsAg（+）急性乙肝（潜伏期、急性期）HBV的慢性肝病、慢性乙肝、肝硬化、肝癌携带者HBsAg（-）无HBV感染窗口期：与抗HBs形成复合物抗HBc抗HBs——中和抗体患者—已痊愈疫苗接种—获得免疫力（成功）抗HBc—IgM——HBV正在复制，其下降速度与预后有关HBeAg——HBV在体内复制，有强传染性，转阴则表明复制停止抗Hbe——机体获一定免疫力，但不具有中和作用，不代表复制停止血清HBV-DNA检测——病毒存在和复制最可靠指标血清DNA聚合酶检测——病毒正在复制防治原则一般预防——切断传染源严格消毒病人，携带者的血液及分泌物严格筛选献血员重视医源性传播特异预防主动——乙肝疫苗被动——抗HBs-IgG治疗：抗病毒，保肝第三节丙型肝炎病毒（HCV）曾被称为肠道外传播的非甲非乙型肝炎（PT-NANB），1989年命名为HCV一、生物学性状HCV呈球形，50nm，单正链RNA，有包膜黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因HCV分6个基因型（我国HCV1、2多见）HCV,EM二、致病性与免疫性传染源及传播途径与乙肝相似，但潜伏期短5-10周多见于输血后肝炎（80-90%）临床类型轻重不一（急性、慢性、携带者）感染极易慢性化、形成肝硬化、肝癌（欧美50-70%，我国10%）免疫力不牢固，疫苗制备困难肝硬化第四节丁型肝炎病毒（HDV）为缺损病毒，其辅助病毒为HBV球形，核心为RNA与HDAg，其衣壳为HBV外衣壳（HBsAg）传播方式与HBV相似与HBV共同感染或重叠感染，易发生重症肝炎，死亡率高如能抑制HBV，HDV则不能复制第五节戊型肝炎病毒（HEV）曾称为肠道传播非甲非乙型肝炎，1989年命名为HEVHEV球形，缅甸株（我国）和墨西哥株传播途径，临床表现及流行特点与甲肝相似，易污染水源——水性爆发病毒直接损伤及免疫病理共同损伤肝细胞潜伏期2-9W，多见成人，急性肝炎，6周好转，不转慢性孕妇（6-9月）感染病情严重流产、死胎孕妇病死率10-20%戊肝病毒基因组第六节肝炎相关病毒（HGV）RNA病毒，有包膜传播途径与HBV、HCV相似，常与二者合并感染致病机制尚在研究二、输血传播肝炎病毒（TTV）单负链环形DNA病毒，球形，无包膜经输血，血液制品传播致病性尚在研究TTVDNA输血员肝硬化肿瘤血友病慢性重症12％48％39％46％46％47％急性肝炎急重肝亚急重肝慢性活动肝硬变慢重肝癌30.8％12.5％42.9％33.3％22.2％25％25％