医学微生物学课件--第4章-细菌的感染与免疫

2020/6/29医学微生物学第四章细菌的感染与免疫生态学：生物环境微生态学：微生物宿主（环境）医学微生态学：人体正常菌群正常菌群特定条件条件致病菌（机会致病菌）条件致病性感染（机会性感染）多见于医院内感染2020/6/29医学微生物学自然界中广泛存在着多种多样的微生物。正常人的体表及其外界相通的腔道中存在不同种类和数量的微生物，当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人还有利，称为正常微生物群，通称正常菌群(normalflora)（1014）。寄生部位：皮肤、口腔、鼻咽腔、外耳道、眼结膜、胃、肠道、尿道、阴道，但是血液及组织器官正常情况下是无菌的.第一节正常菌群与机会致病菌2020/6/29医学微生物学正常菌群的生理学意义：生物拮抗受体竞争（占位性保护）代谢产物的抑制作用营养竞争营养作用合成维生素供人体利用免疫作用抗衰老作用双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等产生过氧化物歧化酶（SOD），消除自由基（02-）毒性，抗氧化损伤，抗衰老抗原刺激促进宿主免疫器官发育成熟持续刺激免疫系统发生免疫应答结果:对有交叉抗原的致病菌抑制杀灭作用人体各部位的微生态系口腔微生态系:300多种细菌,链球菌为主.唾液链球菌(S.salivarius)最常见.肠道微生物:占人体微生物总量的80%，以细菌为主.厌氧菌：需氧菌=100-1000：12020/6/29医学微生物学二、条件致病菌(opportunisticpathogen)条件致病菌:有些菌在正常情况下并不致病,在某些条件下可以致病.条件:寄居部位的改变宿主免疫功能低下菌群失调,如:长期大量应用抗生素2020/6/29医学微生物学三微生态平衡与失调微生态平衡:指正常微生物群、宿主与外部环境处于动态平衡。影响因素：宿主因素（年龄、饮食、激素水平等）正常微生物群（定位、定性、定量）外界环境微生态失调：指正常微生物群之间及正常微生物群与宿主之间的平衡，在外界环境影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合。诱发因素使用抗生素正常菌群寄居部位转移（外科手术、腔镜检查等）机体免疫功能下降第二节细菌的致病机制致病菌微生物,病原微生物,病原体（pathogen）：能引起感染或宿主疾病的微生物。致病性(pathogenicity)：病原微生物能引起感染的能力或性质。毒力(virulence)：致病菌的可量化的致病性,反映了致病性的强弱。毒力常用半数致死量(medianlethaldose,LD50)或半数感染量(medianinfectivedose,ID50)表示。在一定条件下能引起50%动物死亡或感染需要的最小微生物数或毒素量。细菌的毒力包括:侵袭力:致病菌能突破宿主屏障、进入机体定植、繁殖扩散的能力,包括:粘附素（菌毛、磷壁酸等）,荚膜,侵袭性物质(酶或蛋白),细菌生物膜.侵袭力毒素荚膜粘附素侵袭性物质外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin)细菌生物膜~kbilecen/research.html单个散在的吸附形成微菌落：同一种细菌繁殖后形成肉眼不可见的细菌集团，通过菌体表面黏附性物质将菌细胞粘连在一起的“家族”形成细菌的生物膜：以微菌落为基本单位，由不同种属的细菌共同形成“社区”:如:龋齿,人工关节表面.对膜内细菌起保护作用.生物膜的形成2020/6/29医学微生物学细菌的毒素包括:外毒素,内毒素1外毒素（exotoxin）来源：主要由G+菌和少数G－菌合成及分泌的毒性蛋白质产物.外毒素的特征：毒性蛋白质，大多A—B型毒素；A亚单位（毒性部分）：具有抗原性.B亚单位（结合部分）：具有靶细胞的亲和性.毒性作用强，具有选择性；对理化因素不稳定；抗原性强，可刺激机体产生抗毒素，甲醛脱毒形成类毒素；:DrAbdulGhaffar2020/6/29医学微生物学2内毒素（endotoxin）来源：G－菌细胞壁的脂多糖成分,菌体破解释放出来.特征：仅见于G－菌；化学性质为LPS,理化性质稳定,160oC2-4h破坏；毒性作用相对较弱，无选择性；抗原性较弱，不能人工处理为类毒素。内毒素的生物学作用：致热反应；白细胞反应；数目增多；内毒素血症与休克(DIC)；外毒素与内毒素的主要区别区别要点外毒素内毒素来源G+,少部G-G-存在部分从活菌分泌出，少数菌崩解后释放细胞壁组分，菌裂解后释放化学成分蛋白质脂多糖稳定性60-80℃,30min破坏160℃，2-4h才被破坏毒性作用强，对组织器官有选择性毒害效应，引起特殊临床表现较弱，各菌的毒性效应大致相同，引起发热、白细胞增多、微循环障碍、休克、DIC等抗原性强，刺激机体产生抗毒素；甲醛液处理脱毒形成类毒素弱，甲醛处理不形成类毒素超抗原(superantigen):微生物产生的某些蛋白具有激活免疫反应的高度生物学活性，以产生大量T细胞和细胞因子为特征,主要表现为致病作用，这些毒素抗原称为超抗原。如:金葡的肠毒素,毒性休克综合征毒素;链球菌的猩红热毒素.感染的发生,除毒力物质外:还需足够的数量:细菌的毒力越强,所需菌量越小.适宜的侵入途径:呼吸道;消化道.2020/6/29医学微生物学第三节细菌感染的发生与发展感染来源外源性感染(exogenousinfection)：感染的细菌来源于宿主体外病人带菌者TyphoidMary病畜和带菌动物内源性感染(endogenousinfection)：感染的细菌来源于自身体内或体表:正常菌群,或潜伏感染的致病菌一、感染的来源2020/6/29医学微生物学呼吸道消化道皮肤（创伤）节肢动物性传播——性传播性疾病（sexuallytransmitteddiseases，STD）多途径感染传播途径感染的类型隐性感染（inapparentinfection）当机体抗感染免疫功能正常,或病原菌数量少,毒力弱,感染后机体损害较轻，宿主不出现或出现不明显的临床症状。显性感染（apparentinfection）当机体抗感染免疫力相对较弱，或病原菌数量多,毒力强，宿主机体受到不同程度的损害，出现明显临床症状和体征。显性感染（apparentinfection）急性感染（acuteinfection）:发病突然,病程数日至数周.如:霍乱弧菌.慢性感染（chronicinfection）:病程缓慢,持续数月或数年.如:结核杆菌对于全身性感染,常有下列情况:毒血症（toxemia）病原菌在局部生长繁殖，但不侵入血循环，但其产生的外毒素入血,损害特定靶器官,引起特殊的毒性症状,如:破伤风。内毒素血症（endotoxemia）革兰阴性菌死亡崩解后释放大量内毒素，入血而引起全身中毒症状.菌血症（bacteremia）血中有菌。如:病原菌由原发部位一过性或间断性入血，到达其他部位继续繁殖。败血症（septicemia）病原菌侵入血流并在血中大量繁殖,产生大量毒性产物，引起全身中毒症状。脓毒血症（pyemia）化脓性细菌侵入血流，在其中大量繁殖，并通过血流扩散到其他组织或器官，产生新的化脓性病灶所引起的症状.带菌状态:有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失,在体内继续留存一段时间,与机体免疫力处于相对平衡状态,称带菌状态.该宿主称带菌者.感染的轻重除取决于致病菌和宿主外,环境因素和社会因素也有明显影响.冬季易发呼吸系统感染战乱易发传染病第四节抗感染免疫非特异性免疫（天然免疫）屏障结构吞噬细胞体液因素皮肤与粘膜血脑屏障胎盘屏障补体溶菌酶防御素特异性免疫（获得性免疫））体液免疫细胞免疫一、非特异性免疫机制（一）屏障结构皮肤与黏膜屏障:机械阻挡、呼吸道纤毛运动等;分泌杀菌物质(汗腺分泌的乳酸);菌群拮抗作用血脑屏障:软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶质细胞胎盘屏障:母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜(3个月后完善)（二）吞噬细胞大吞噬细胞：血液中单核细胞和组织中巨噬细胞小吞噬细胞：血液中中性粒细胞吞噬杀伤过程：趋化→接触→吞入→杀灭与消化2020/6/29医学微生物学Phagocytosisandkillingofbacteria.Bacteriaarebounddirectlyorareopsonizedbymannose-bindingprotein,immunoglobulinG(IgG)and/orC3breceptorspromotingtheiradherenceanduptakebyphagocytes.Withinthephagosome,oxygen-dependentandoxygen-independentmechanismskillanddegradethebacteria.NADPH,reducedformofnicotinamide-adeninedinucleotidephosphate.2020/6/29医学微生物学AlveolarmacrophagephagocytosisofE.coliontheoutersurfaceofabloodvessel(lungpleuralcavity).©Dr.DennisKunkel/VisualsUnlimited2020/6/29医学微生物学杀伤机制依氧杀菌机制①呼吸爆发摄入细菌后，吞噬细胞产生:活性氧中介物（ROI）：H2O2、O2-、OH-、1O2等活性氮中介物（RNI）：NO、NO2-、NO3-等对细菌均有直接毒性作用（破坏细菌的DNA、蛋白质和膜脂类）②髓过氧化物酶（MPO）：，与H2O2及氯化物的共同参与，对细菌、真菌等具有强大杀伤活性。非依氧杀菌机制酸性作用：糖分解产酸而导致pH下降，抑制细菌生长而杀菌,并为水解酶提供了合适的条件。溶酶体酶及杀菌蛋白：溶菌酶、乳铁蛋白、蛋白水解酶、核酸酶、酯酶等，对细菌有杀伤、消化、分解作用。吞噬作用的后果完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体内被杀灭、消化、排除残渣的过程。（5-10分钟死亡，30-60分钟破坏）不完全吞噬：只被吞噬，却不被杀死。对机体不利:病原体得以保护、不受抗体、药物的作用.病原体在吞噬细胞内增殖，导致吞噬细胞死亡.随吞噬细胞游走造成更广泛的扩散.组织损伤:吞噬过程中，溶酶体酶也能破坏邻近的正常组织，造成组织损伤和炎症反应。（三）体液因素补体:调理,溶菌.溶菌酶:存在于血清,唾液,泪液,乳汁.主要作用于G+菌.防御素:多肽,破坏胞外菌细胞膜.S.aureus肽聚糖(peptidoglycan):聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥.转肽酶催化五肽交联桥的形成,青霉素抑制转肽酶,从而抑制交联桥和细胞壁的形成溶菌酶作用点(-1,4glycosidicbond)N-乙酰葡糖胺N-乙酰胞壁酸二、特异性免疫（一）体液免疫——抗体的作用1.抑制病原体黏附2.调理吞噬作用3.中和细菌外毒素4.抗体和补体的联合溶菌作用5.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）（二）细胞免疫•细胞毒T细胞（CTL）直接杀伤靶细胞•Th1产生细胞因子发挥作用:IFN,IL-2（三）黏膜免疫:产生sIgA阻止病原体从黏膜入侵三、抗细菌感染免疫的特点(一)、抗胞外菌感染的免疫胞外菌:指寄生在宿主细胞外的组织间隙和血液、淋巴液和组织液中的细胞。如葡萄球菌.靠非特异免疫;但主要是体液免疫发挥作用•吞噬作用(非特异)•抗体和补体的作用:阻止细菌定植（黏附）调理吞噬激活补体溶菌中和细菌外毒素•细胞免疫（Th2）:辅助B细胞产生抗体;产生细胞因子,促进吞噬.(二)、抗胞内菌感染的免疫胞内菌:寄生在细胞内的细菌,分专性胞内菌(立克次体,衣原体)、兼性胞内菌(结核分枝杆菌,麻风分枝杆菌,伤寒沙门菌,布氏杆菌,肺炎军团菌,李斯特菌）.特点：胞内寄生、毒性低、呈慢性感染、免疫病理损伤，主要靠细胞免疫功能。吞噬作用:起一定作用细胞免疫(CTL):主要作用局部黏膜免疫：细菌未进细胞前由sIg