幽门螺旋杆菌与胃病

幽门螺杆菌与胃病幽门螺杆菌的发现1979年4月，澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦在一份胃黏膜活体标本中，意外地发现一条奇怪的蓝线，他用高倍显微镜观察，发现是无数细菌紧粘着胃上皮。接下来，沃伦又在其他活体标本中找到这种细菌。由于这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中，沃伦意识到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系幽门螺杆菌的发现然而，这项发现并不符合当时“正统”的医学理念。当时的医学界认为，健康的胃是无菌的，因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭。同行的质疑没有动摇沃伦的决心。1981年，一位名叫巴里·马歇尔的珀斯皇家医院消化科医生出现在沃伦面前。马歇尔最初对沃伦的工作不感兴趣，只是碍于情面为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶地发现，沃伦坚持的观点是正确的。幽门螺杆菌的发现为了获得这种细菌致病的证据，马歇尔和一位名叫莫里斯的医生，甚至自愿进行人体试验。他们在服食培养的细菌后，都发生了胃炎。虽然马歇尔很快就痊愈了，但莫里斯则费了好几年时间才治好。接下来，沃伦和马歇尔又用内窥镜对100例肠胃病病人进行研究。他们发现，所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌。幽门螺杆菌的发现英国权威医学期刊《柳叶刀》报道其成果后，全世界掀起了一股研究热潮。沃伦和马歇尔发现的这种细菌被定名为幽门螺杆菌。世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物，专业刊物《螺杆菌》杂志应运而生，世界性螺杆菌大会定期召开，有关螺杆菌的研究论文不计其数。幽门螺杆菌的发现在消化界是非常大的一个里程碑，一些疾病以前根本上治不好，现在可以治愈，而且复发率非常低。认识幽门螺杆菌1、HP是存在于胃粘膜的粘液层的一种螺旋状的微生物，它是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、弯曲、微需氧的革兰氏阴性杆菌。2、HP是许多慢性胃病发生发展中的一个重要病因子。HP与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃粘膜相关性淋巴样组织（malt）淋巴瘤密切相关3、有些人认为还与心血管系统疾病、血液系统疾病及结缔组织疾病等有关。HP的传播途径1、有很多的研究证明，主要还是通过口来传播，跟甲型肝炎相似。2、平常我们普通的吃饭、碗筷的接触有可能产生交叉感染，因为有人在牙斑中把这种细菌分离出来过。3、但在日常的吃饭、饮食，碗筷的接触当中，没有必要特别注意隔离措施，因为接近一半的人都有这种细菌，说不定吃饭一家人可能都有了，但是感染了以后不一定得病，因此不用像甲型肝炎病毒那样防范，细菌感染以后不一定得病。传播HP的传播方式：（1）粪-口传播（2）水源传播（3）口-口传播（4）医源性传播Hp非常顽固，一旦感染，不治疗将终身受累，自愈率近零。西欧30-50%东欧70-90%美国/加拿大30-40%亚洲70-80%拉丁美洲70-90%非洲70-90%澳大利亚20%世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率幽门螺旋杆菌感染与消化系统疾病密切相关所有的HP感染者均会发展成胃炎-胃窦为主的胃炎或全胃炎15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡HP感染者发生胃癌和粘膜相关性淋巴瘤（MALT）的风险较未感染人群增高了2-6倍世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南——发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学.2007;12(1):40-52.HP感染与慢性胃炎（一）所有Hp阳性者都证实有胃窦炎；慢性活动性胃炎检出率明显高于非活动者（二）Hp相关性胃炎经根除Hp治疗后胃炎可消退（三）动物实验复制出慢性胃炎的病损（四）人类实验证实HP感染与消化性溃疡（一）消化性溃疡患者中Hp感染率高；国外报道，十二指肠溃疡病人Hp检出率90-100%，胃溃疡病人Hp检出率为85-90%。（二）根除HP对消化性溃疡愈合和复发的影响1、根除Hp促进溃疡愈合；2、根除Hp显著降低溃疡病复发率；3、根除Hp显著降低溃疡并发症。HP感染在消化性溃疡中的致病机制1、“漏屋顶”假说（“Leakingroof”hypothesis）：Goodwin提出，HP损害胃黏膜屏障（形成“漏屋顶”）造成H+反弥散（形成“泥浆水”），导致黏膜损伤和溃疡形成。2、胃泌素关联学说（gastrin-linkhypothesis）：Levi提出，胃窦胃泌素释放增多，促进胃酸分泌，同时因Hp尿素酶水解产生的氨提高了黏液层PH，从而干扰了胃酸对胃泌素释放的反馈抑制而增加了胃酸的分泌，进而促进了溃疡形成。HP感染在消化性溃疡中的致病机制3、六因素假说：Soll提出，六因素：胃酸/胃蛋白酶、胃化生、十二指肠炎、Hp感染、高胃泌素血症、十二指肠碳酸氢盐分泌。胃窦部Hp感染、遗传因素等引起高胃酸分泌，高酸直接损伤上皮或引起继发性炎症使十二指肠黏膜发生胃化生，为Hp在十二指肠黏膜定植创造条件。十二指肠Hp感染加重了局部炎症（十二指肠炎），炎症又促进了胃化生。这一恶性循环使十二指肠黏膜持续处于炎症和损伤状态，局部碳酸氢盐分泌减少，削弱了十二指肠黏膜的防御因素；而Hp感染所致的高胃泌素血症刺激胃酸分泌，增强了侵袭因素，侵袭因素的增强和防御因素的削弱导致溃疡形成。HP感染和胃癌•（一）HP与胃癌的流行病学：1、胃癌高发区或国家人群Hp感染率较高2、Hp与胃癌具有共同的流行病学特点；二者都随年龄的增长而增加；3、在胃癌高发地，Hp的感染较早出现。HP感染和胃癌（二）HP与胃癌的相关性研究1、胃癌患者Hp感染率高2、Hp感染与胃癌发生的时间序贯性3、Hp感染与癌前相关性病变：慢性胃炎---萎缩性胃炎---肠化生---异型增生---胃癌萎缩性胃炎、肠化生、异型增生患者Hp检出率高。4、Hp与胃癌发生的剂量—效应关系胃癌患者血清抗体滴度较高；胃癌高发区血清抗体滴度较高。5、胃癌患者感染Hp菌株特异性具有CagA基因Hp感染者发展成萎缩性胃炎和胃癌的危险性较CagA阴性菌株感染者大。HP感染和胃癌（三）HP感染导致胃癌发生的可能机制三种假设1、细菌的代谢产物直接转化黏膜2、类似病毒的致病原理，Hp的DNA整合入宿主胃黏膜细胞DNA，引起转化；3、Hp引起炎症反应，而此反应有基因毒作用。HP感染与胃黏膜相关性淋巴瘤（MALT）MALT患者Hp检出率高，大多数患者在发病前存在Hp感染，根除Hp后可出现消退现象（胃原发低度恶性B细胞MALT约70%）。幽门螺旋杆菌感染和胃癌HP感染慢性胃炎萎缩型胃炎肠上皮化生不典型增生胃癌胃炎胃溃疡球部溃疡胃癌MAIT淋巴瘤Hp感染的诊断Hp感染的诊断方法：侵入性方法侵入性检测方法:依赖于胃镜活检–快速尿素酶试验(RUT)–胃黏膜直接涂片染色镜检–胃黏膜组织切片染色镜检（如W-S银染、改良Giemsa染色、甲苯胺蓝染色、免疫组化染色）–细菌培养–基因检测方法(如PCR、寡核苷酸探针杂交等)–免疫检测尿素酶(IRUT)–(内镜与活检钳消毒不严格可造成医源感染)Hp感染的诊断方法：非侵入性方法14C尿素呼气试验(UBT)(病人依从性较好)清晨空腹或进食2小时后先收集第一呼气样本:平静呼出一口气收集袋内，以作对照；服下已准备好的溶液，等候30分钟，在此时间内不能喝或吃任何东西，请勿剧烈运动，可以散步。最后再平静呼出到另一收集袋内，将收集到气体在特定的仪器上分析，即可得到有无HP存在的结果。简便、快速、准确、无痛苦、无创伤、无交叉感染的风险，适用于任何会吹气的儿童Hp感染诊断标准细菌培养、快速尿素酶试验、尿素呼吸试验、使用单克隆抗体的粪便Hp抗原检测中任一项阳性者Hp形态学（涂片、组织学染色或免疫学染色）、免疫学（血清及分泌物抗体检测、粪便Hp抗原检测）、基因检测任二项阳性者Hp诊断注意事项使用抑酸药者应在停药至少两周后进行检查血清学检测仍是流行病学调查的首选，唾液及尿液中Hp抗体检测适用于儿童Hp感染的流行病学调查,血清学在如下情况下可作为现症感染的诊断手段：消化性溃疡出血、MALT淋巴瘤基于不同抗生素的两次治疗失败者建议进行细菌培养及药敏试验HP感染的治疗理想治疗方案标准：（1）Hp根除率≥90%；（2）疗程短；（3）副作用小（4）病人依从性好（5）治疗简单（6）不产生耐药性。常用药物1、阿莫西林耐药极少，需皮试2、克拉霉素可使Hp根除率提高10%以上3、甲硝唑胃酸下高稳定、高活性，Hp耐药率高4、四环素疗效较好，已发现耐药菌株5、呋喃唑酮不易耐药6、质子泵抑制剂（PPI）抗Hp作用机制：①抑制Hp尿素酶活性，进而抑制Hp繁殖。②提高胃内PH，增加抗生素的抗菌活性。③胃内PH提高后不再适合Hp定居。7、铋剂CBS在体内外均有明显杀Hp作用，且能阻止Hp在胃上皮粘附，促进粘液合成和分泌，保护胃肠粘膜，促进粘膜再生。不受PH影响，不产生耐药性，不会抑制正常肠道菌群，因此常与抗生素合用治疗Hp感染。常用药物8、雷尼替丁枸掾酸铋雷尼替丁加铋剂和枸掾酸复合物形成的一种新盐类。能降低Hp产生耐药的敏感性，减少NIR菌株，还有抗分泌、抗胃蛋白酶和保护胃粘膜的作用。9、硫糖铝使胃粘膜Hp密度减少70%，抑制尿素酶活性，和抗生素合作增强其作用。如甲硝唑增强1.5倍，阿莫西林2倍，四环素3倍，克拉霉素10倍。抗HP治疗的指证专家共识1、Hp相关的胃、十二指肠溃疡者无论是初次发病还是复发，无论活动或是静止，无论有无并发症，均需抗Hp治疗。2、慢性活动性胃炎特别是有糜烂、萎缩、肠化生者需做Hp根除治疗。3、Hp感染相关MALT淋巴瘤患者必须根除Hp治疗。4、需长期服用NSAIDs的Hp阳性者可予以治疗，但不推荐对这类患者普查Hp。5、目前不推荐出于预防胃癌目的而作Hp的根除治疗，但早期胃癌术后或有家族史Hp阳性患者可予以抗Hp治疗。6、FUD伴Hp感染者是否需作Hp根除治疗，尚未达成共识。幽门螺杆菌感染根除治疗指征幽门螺旋杆菌根除治疗指征（2007年MaastrichtIII共识）消化性溃疡胃MALT淋巴瘤计划长期服用NSAID功能性消化不良早期胃癌术后萎缩性胃炎胃癌家族史不明原因的儿童缺铁性贫血特发性血小板减少性紫癜胃炎伴明显异常无危险因素的个人希望治疗者注：消化性溃疡：不论活动与否及有无并发症疾病强烈推荐一般推荐Hp感染根除的诊断标准推荐首选非侵入性技术，在根除治疗结束至少4周后进行：–13C或14C尿素呼气试验阴性者–单克隆抗体检测粪便Hp抗原阴性者–基于胃窦和胃体两部位取材的快速尿素酶试验阴性者Hp根除治疗方案在我国Hp对抗生素耐药情况在我国Hp对抗生素耐药情况–甲硝唑的耐药率70%–克拉霉素的耐药率20%–阿莫西林的耐药率为2.7%2005年-2006年由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组织进行的全国Hp对抗生素耐药菌株流行病学调查结果Hp根除治疗方案鉴于Hp耐药菌株增加，三联疗法对Hp的根除率下降，建议在克拉霉素耐药率高于15％-20％，或甲硝唑耐药率高于40％的地区，有条件的单位进行药敏试验，或直接用含铋剂的四联方案；文献显示适当增加疗程可提高根除率，10天疗法优于7天，14天优于10天，可根据情况适当延长疗程A阿莫西林M甲硝唑C克拉霉素RBC雷尼替丁枸橼酸铋Hp根除治疗方案初治使用三联方案者，初治疗方案中的四联方案仍可作为补救治疗的首选方案文献显示适当增加疗程可提高根除率，10天疗法优于7天，14天优于10天，可根据情况适当延长疗程T四环素F呋喃唑酮L左氧氟沙星个体化治疗对于多次根除治疗失败者，应给予个体化治疗：–了解患者以前治疗时用药的依从性，判断治疗失败原因–根据药敏试验结果选择抗生素–根据患者以前治疗所有药物选择抗生素–序贯治疗对Hp根除失败者有较好的根除率，可考虑用于个体化治疗–推荐使用的其它抗生素：如喹诺酮类、呋喃唑酮等–对于多次治疗失败者，可考虑让患者停药一段时间（2-3个月），让细菌恢复对药物的敏感性，以提高根除率HP治疗相关的几个重要概念：清除和根除清除是指抗HP治疗结束时复查HP阴性。清除只是暂时抑制，停药后很快再现。根除是治疗停止4周后复查阴性，指彻底根治HP感染，停药后不易复发。复发、再燃、再感染复发包括再燃和再感染。再燃是指治疗前感染的HP受药物抑制或