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糖尿病肾病的中西医结合治疗新进展王会玲解放军第四五五医院肾脏科南京军区肾脏病研究所糖尿病肾病呈逐年升高趋势l糖尿病在全球范围内呈上升趋势（2012年占总人口5%）lDKD在发达国家已成为终末期肾衰的首要原因l中国终末期肾衰的第二位原因，上海老龄人ESRD首位原因A:FourmajorreasonforESRDB:incidenceofDNasacauseforESRDCheolWheePark,DiabetesMetabJ2014;38:252-260提纲•1.DKD的临床及病理诊断•2.DKD发病机制及新进展•3.延缓DKD进展的治疗及干预措施•4.中西医结合研究新进展糖尿病肾病的临床诊断问题：是否临床实验室指标足以确诊DKD？如何区别非糖尿病肾脏病？4糖尿病肾病--DN，DKD，DG？Ø糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease，DKD)指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变Ø用DKD替代“糖尿病肾病”（diabeticnephropathy,DN）是与现有的慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）概念相统一Ø如果肾脏穿刺病理检查证实则称为“糖尿病肾小球病变”（diabeticglomerulopathy）•Standardsofmedicalcareindiabetes—2013.DiabetesCare2013;36(suppl1):S11–66DKD监测流程：DKD诊断依据•1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(UrineAlbuminExcretion.UAE)升高（ACR30mg/g肌酐，或300mg/24h尿标本）•2.具有糖尿病性视网膜改变•3.临床或实验室证据显示不存在其他肾脏疾病KidneyIntSuppl2013;3:1–150.临床进展并非单一模式•1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进行性下降，可以逆转而恢复到正常尿蛋白水平•2.部分表现为进行性肾小球滤过率（GFR）下降，但不伴随显著的蛋白尿•3.应注意鉴别糖尿病性肾小球病变（diabeticglomerulopathy）或非糖尿病性肾脏病（non-diabeticrenaldisease.NDRD）注意与非糖尿病肾病（NDRD）进行鉴别•糖尿病伴蛋白尿者约20-50%为NDRD•对怀疑NDRD者应积极行肾穿刺以明确肾脏诊断，有利于区别DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明确NDRD病理类型，从而制定正确的治疗方案PrakashJ.JAPIJUNE2007,55,412国外：620例糖尿病肾穿刺结果•37%为DN,36%为NDRD，27%为DN合并NDRD.•NDRD中：22%为FSGS，18%为高血压肾小球硬化，17%为急性肾小管坏死，7%为IgAN，8%为MNSharmaSG,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(10):1718–1724.NDRD的临床线索•发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下血尿等提示NDRD；但不能依据有微量血尿和缺乏视网膜病变者来判断NDRD，主要线索有：•i肾功能正常的肾病综合证，•ii有肾损害但无蛋白尿，•iii缺乏视网膜病变（50-70%DKD无RP），•iv肾功能突然出现恶化,•v活动性尿沉渣，•vi肉眼或镜下血尿，•vii糖尿病病程短。RapariaK,etal.ArchPatholLabMed.2013Mar;137(3):351-9多变量的DKD诊断工具•基于6个变量:糖尿病时间(Dm)，血压(Bp)，糖化血红蛋白（Gh），视网膜病变(Dr)，血尿(Hu)，血红蛋白（Hb.•PDN=exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)/[1+exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)]•PDN≥0.5--DN可能性大,PDN0.50.5---NDRD可能性大•对110例患者分析结果：敏感性90%，特异性92%J.Zhouetal.NephrolDialTransplant(2008)23:1940–1945M.LIUetal.JournalofDiabetes6(2014)519–526DKD肾脏病理分为4型（I~IV）基底膜增厚轻度系膜增宽重度系膜增宽结节性硬化进展性DNThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010主要结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞病、系膜ECM堆积、肾小球硬化）(JDiabetesInvest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011)•典型的DKD肾脏病理改变K-W结节形成系膜基质增宽基底膜增厚电镜示足突融合血管病变程度评分ThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010DKD发病机制及新发现19DKD病理机制复杂：1.高糖导致的血流动力学改变（RAS激活、高血压）2.代谢紊乱（糖、脂肪酸代谢异常、AGEs等）3.遗传易感性（表观基因、能量、蛋白修饰等）引起肾固有细胞行为改变，免疫系统参与的炎症反应，导致细胞功能和结构异常。•meta分析显示与11个重要基因多态性相关：•VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQandIL-10.rs1800871(T)为危险因素，IL-10为保护因子•通过染色质DNA甲基化、组蛋白赖氨酸乙酰化和甲基化等表观遗传机制，影响转录因子识别序列，改变等位基因调控遗传背景--与DKD相关的基因多态性改变Naziretal.BMCMedicalGenetics2014,15:103MooyaartAL.ClinExpNephrol.2014;18(2):197–200TanAL,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol298:F763–F770,2010•非酶糖基化终末期产物（AGEs）沉积加剧糖尿病微血管病变足细胞病变•高糖、AGEs及脂质过氧化，使足细胞凋亡脱落而数目下降，残存足细胞为覆盖的面积增大肾小球基底膜（GBM）而出现体积肥大、足突增宽，引起肾小球滤过膜屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。总之，DKD发生和进展机制涉及RAAS，细胞因子、生长因子、胰岛素、AGE、高糖等多种途径ForbesJM,CooperMEPhysiolRev93:137–188,2013DKDDKD治疗及干预靶点问题：能否确切地延缓DKD进展？25DKD干预措施•传统治疗：1.控制血糖2.抑制RAAS3.调脂4.抗炎5.改变生活方式•新靶点：•中医药治疗降糖达标•早期强化降糖治疗，可降低蛋白尿，延缓DKD进展•DCCT研究：1365例1型DM入选，随访10年结果：强化降糖降低微量/大量蛋白尿发生。2014年发表历时30年观察结果：强化治疗可使DN风险显著降低50%；使微量白蛋白尿进一步恶化的几率显著降低•UKPDS研究：3867例2型DM入选，随访10年结果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，强化降糖延缓肾损害发生•ADVANCE研究：11140例2型DM入选，随访结果：强化降糖(HbA1c≦6.5%)降低DN发生，ESRD发生降低65%•VADT研究：1791例2型DM入选，随访6年结果：强化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿进展延缓，但对GFR影响不大HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577–1589.PerkovicV,etal.KidneyInt.2013;83(3):517–523.注意！强化降糖治疗增加低血糖风险UKPDS(2型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组DCCT研究：血糖－HbA1C水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也随之增加。DKD-CKD的血糖控制目标值•应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。•《中国成人2型糖尿病HbAlC控制目标的专家共识》建议对T2DM合并CKD患者的HbA1C可适当放宽控制在7％～9％•既要避免血糖水平过低出现的低血糖，又要避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染•当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。•DKD-CKD应更频繁地监测空腹及餐后血糖。抑制RAAS•大量的RCT研究(ADVANCE,BENEDICT,IDNT,RENAAL，ROADMAP)证实：抑制RAAS可改善DKD蛋白尿程度，延缓肾功能进展，降低ESRD风险，以及透析、移植或死亡风险•但不主张ACEI/ARB联合使用、双重抑制，因为并未增加获益，反而增加高钾血症和急性肾损伤风险•纳入8项研究共11,906例患者：更肯定ACEI降低糖尿病肾病蛋白尿的疗效，但未ARB未发现类似效应。RuggenentiP,，etal.NEnglJMed.2004;351(19):1941–1951EijkelkampWB,，etal.JAmSocNephrol.2007;18(5):1540–1546.LvJ,etal.CMAJ.2013Aug6;185(11):949-57降脂辛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀研究名称HPS-DM亚组WOSCOPS、CARE、LIPID的联合分析ALLHATJUPITERTNT随访时间4.8年——4.8年1年4.9年eGFR改变（MDRD）延缓了GFR降低（-1.4ml/mim/1.73m2)很小幅度增加GFR（0.24ml/mim/1.73m2/年)无显著改变eGFR降低↓6ml/mim/1.73m2eGFR增加10mg组：↑3.5ml/mim/1.73m280mg组：↑5.2ml/mim/1.73m2CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016；TonelliM,etal.Circulation.2005;112:171-178；RahmanM,etal.AmJKidneyDis.2008;52:412-424；RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359:2195-207.；ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139他汀对DKD疗效不一CARDS研究：改善eGFR•ColgounHM,etal.AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.阿托伐–有蛋白尿安慰剂–有蛋白尿基线1年2年3年4年eGFR自基线的平均变化（ml/min/1.73m2)阿托伐–无蛋白尿安慰剂–无蛋白尿阿托伐他汀20mg/d，3.9年随访。明显改善合并蛋白尿者的eGFR（与安慰剂比较提高0.38ml/min/y）行为干预•低蛋白饮食（0.6–0.8g/kg.d)可改善GFR.一项纳入799例患者的13项研究的meta分析，结果提示低蛋白饮食可改善GFR•限制钠盐摄入（50–70mmol/d)能提高RAS抑制剂效应，降低蛋白尿，然而大多数人都难以坚持。所以100mmol/d较合适MakuraCB,etal.BMCEndocrDisord.2013;13(1):37.NezuU,etal.BMJOpen，2013;3:e002934强化干预•针对DKD的危险因素，采用综合性多因素强化干预措施•采取降低饮食脂肪摄入，轻中度体能锻炼，戒烟，严格控制血糖(Hba1C6