钾通道药理学

1钾通道药理学近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发，作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临床意义。对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与[Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞超极化，引起细胞内[Ca2+]下降。自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有了更深入和全面的了解。2第一节钾通道的分类及调节目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的钾通道和激动剂调节的钾通道。钾通道分类：（一）内向整流钾通道（IK1）（二）延迟外向电流（IK）（三）瞬间外向电流（Ito）（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch）（五）ATP敏感的钾通道（KATP）（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））（七）Ca2+激活的钾通道（IK（Ca））3第一节钾通道的分类及调节近年来将K+通道分为三大类－依据其可控机制分类：1．电压依赖性K+通道：如IK12．G蛋白调控的K+通道：由神经介质，激素调控的K+通道，如Ach，腺苷，5-HT，去甲肾上腺素，生长激素。3．配体调控的K+通道：这类通道不需G蛋白参与，如，Ca2+，ATP，5-HT等敏感的通道。4第一节钾通道的分类及调节（一）内向整流钾通道（IK1）IK1研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向背景K+通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时间影响的钾电流。特点：1、在部分复极化时K+外流增加2、在去极化时通道关闭3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成4、影响心肌AP的坪台期。5第一节钾通道的分类及调节（二）延迟外向电流（IK）IK是电压依赖的，明显随时间变化。特点：1、去极化时，这一外向电流缓慢增加2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK的重要生理调节剂，ß-受体4、激动剂可引起IK通道磷酸化而增加这一外向电流5、IK在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心室组织中都存在。6第一节钾通道的分类及调节（三）瞬间外向电流（Ito）特点：1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复极化,主要由早期K+外流引起,心室肌也存在这电流。2、Ito可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另一电流为Ibo：Ilo(long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮抗。Ibo(brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+，咖啡因等抑制，因此是一种Ca2+敏感的钾电流。7第一节钾通道的分类及调节（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch）KAch主要存在于窦房结、房室结和心房肌中。特点：乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+通道开放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速率和缩短动作电位时程。8第一节钾通道的分类及调节（五）ATP敏感的钾通道（KATP）主要存在于胰岛ß-细胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神经细胞中。特点：KATP受细胞内ATP水平调控。大于1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通常细胞中ATP水平为3~4mmol/L。因此KATP正常情况下处于关闭状态。细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。9第一节钾通道的分类及调节eg.心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降，pH改变及其它因素对KATP进行调节，使其开放，引起动作电位坪台期K+外流增加，动作电位缩短，引起超极化，使部分Ca2+通道失活。这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺血（氧）时，KATP通道开放是一个重要的自我保护机制。10第一节钾通道的分类及调节（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））存在于心肌细胞中这类K+通道对胞浆中的Na+浓度很敏感，当[Na+]I大于20mmol/L时，通道开放，持续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类通道的生理功能尚不完全清楚。11第一节钾通道的分类及调节（七）Ca2+激活的钾通道（IK（Ca））胞内钙增加时，IK（Ca）开放。胞内钙浓度明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+稳态外向电流。IK（Ca）又可分为三个亚型，即高电导、中电导和低电导通道。其中高电导在血管平滑肌中尤为重要。[Ca2+]I激活的K+通道存在于血管平滑肌上的得要的K+外向电流通道，在AT复极和节律性慢波中起得要作用。12第二节钾通道的生理作用作用：1、维持细胞的膜电位2、维持细胞的自主活动3、维持细胞的兴奋性4、维持动作电位的时程13第二节钾通道的生理作用正常时细胞内K+浓度为140~150mmol/L，而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时部分K+经一定的K+通道由胞内向外转移，并由此产生静止时的膜电位。细胞去极化后，K+通道开放程度又决定外流程度，而直接影响复极化的速度和动作电位的时程。有两种情况：a.K+通道开放受到促进时b.K+通道开放受抑制时14第二节钾通道的生理作用a.当一定的条件或药物促进K+通道开放时，可使：心脏的动作电位缩短，静息电位有所增加，相坪台缩短。这些都可使Ca2+进入细胞减少，并可出现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。15第二节钾通道的生理作用由于复极加快，不应期缩短，容易产生心律失常，但静息电位的增大又有利于部分部分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性。血管平滑肌：促进K+通道开放，更多K+外流到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超极化，导致自发电活动减少，电压依赖的钙通道难以激活，产生血管舒张。16第二节钾通道的生理作用b.K+通道开放受抑制时：可使心肌复极化速率减慢，动作电位时程延长，因而电压依赖的Ca2+通道灭活缓慢，使更多的Ca2+进入细胞内而产生正性肌力作用。又由于不应期延长，还有抗心律失常作用。但在血管平滑肌的作用则与促K+通道开放的作用相反。胰岛ß-细胞的K+通道开放受抑制时，也使膜部分去极化，使电压依赖的Ca2+通道的开放机率增加，细胞内Ca2+的增加可促进胰岛素的分泌。17第二节钾通道的生理作用不论是促进还是抑制K+通道开放的药物，都有理论意义和实际价值，值得进一步研究，尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前景。18第三节钾通道的阻断剂分为天然存在的和化学合成的两大类：自然界中发现的具K+通道阻滞作用的物质—动物体内毒素人工合成的K+通道阻断剂19一、自然界中发现的具K+通道阻滞作用的物质动物体内毒素1.denchrotoxin：蛇毒中的一种多肽，可以选择性的阻滞瞬时外向电流K+通道。2.蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神经瘤细胞，肝细胞膜上的低电导钙激活的K+通道。但在豚鼠乳头肌，apamin可缩短动作电位时程，并提高静止膜电位水平，因而又有K+通道开放的作用。3.charybdotoxin：从蝎毒中分离出来的一种化合物，可以阻断高电导Ca2+激活的K+通道。20二、人工合成的K+通道阻断剂1、4-氨基吡啶(4-AP)：可阻断瞬间外向钾电流2、3，4-二氨基吡啶3、四乙胺(TEA):抑制延迟整流K+和ATP敏感的钾通道。其中，4-AP和TEA存在的共同问题是，作用的强度和通道的选择性都不是很强。另外，这两种化合物还可阻断多种受体系统，如M胆碱受体，D2，α1，α2及5-HT1A和5-HT2受体等。4、硫脲类抗糖尿病药物：如优降糖，D860，为ATP敏感的K+通道抑制剂，它们降低血糖的作用主要是抑制ATP敏感的K+通道，并继发引起胰岛素分泌增加。优降糖，D860在高剂量时才会出现心血管系统反应。21三、K+通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用K+通道阻滞剂为Ⅲ类抗心律失常药，可以：1、抑制心肌细胞K+通道2、延长动作电位3、延长不应期作用：主要用于治疗室性心律失常。与Ⅰ类抗心律失常药比较,K+通道阻滞剂的优点：1、不抑制以及收缩功能2、由于动作电位延长，Ca2+进入细胞内增加，而具有一定的正性肌力作用。3、可使除颤的域值降低。22四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（一）、TEA衍生物clofilium作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长动作电位。N-acetylprocainamide(NAPA)是普鲁卡因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性Ⅲ类抗心律失常药。23四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（二）、sotalol性质：为ß-阻断剂，但同时又是一Ⅱ，Ⅲ类作用兼有的抗心律失常药1．d-Sotalol（右旋异构体），Ⅲ类作用明显，与ß受体之间又无相互作用。用于重症室性心律失常。2．Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生而得，也是一K+通道阻滞剂，已进入临床试用。可以阻断高电导Ca2+激活的K+通道。24四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（三）、UK-68，798性质：作用很强的Ⅲ类抗心律失常药（新药）作用：选择性阻断IK（延迟整流K+电流）（四）、E-4031性质：Ⅲ类新药，选择性阻断IK（五）、RP58866作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内向整流钾通道IKi，引起动作电位延长。25第四节钾通道的开放剂钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比，钾通道复杂多样，且分布广。随着基因重组技术和新型的电生理技术的发展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的认识。26一、钾通道的结构、分类1．结构：根据互补DNA技术由不同基因位点编码的钾通道在氨基酸组成上是不同的。但基因结构相似。由4个多肽亚单位组成的跨膜蛋白质，每个亚单位含6个跨膜片段（S1-S6），不同的钾通道S5-S6之间的或孔区（H5）氨基酸的组成有很高的选择性。氨基酸组成即使发生很少的变动，钾通道的生理特性就会发生很大变化。27一、钾通道的结构、分类2．分类：依据其门控机制，可以分为：（1）电压门控通道（2）与G蛋白偶联的通道（3）配基门控通道，ATP敏感的钾通道目前研究最广泛（KATP）28一、钾通道的结构、分类KATP依对ATP敏感的程度分为：Ⅰ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度）阻断，分布于心肌，平滑肌，胰岛P细胞Ⅱ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度）阻断Ⅲ型——对ATP敏感程度类似Ⅱ型，但可被微摩尔浓度Ca2+激活，分布于气管平滑肌，某些上皮平滑肌中。29一、钾通道的结构、分类膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增高，通道开放数目和开放频率下降。目前合成的钾通道开放剂都是作用于KATP(ATP敏感的钾通道)。30二、钾通道开放剂的作用机制（一）钾通道开放剂的作用：降低平滑肌张力，降压，解痉。（二）作用机制：1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活减少，抑制Ca2+内流，使血管平滑肌的自发收缩减少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+通道（T和N通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。31二、钾通道开放剂的作用机制2、可促进Na+~Ca2+交换，降低胞内Ca2+。3、抑制Ca2+从细胞内Ca2+池释放，cromakalim可抑制胞内Ca2+贮存部位对Ca2+的摄取。4、某些钾通道开放剂可激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内CGMP含量。5、可增加儿酚胺类神经介质的摄取。32三、已知的钾通道开放剂（一）nicorandil1．是一种硝基化合物，对钾通道开放有直接作用－与分子中的吡啶结构有关2．激活鸟苷酸环化酶，使细胞内CGMP增加，从而使血管舒张—与分子中的硝基有关。3．体内引起细胞超极化反应，使心肌AP缩短，易致心律失常，可被钾通道拮抗剂glibenclamide完全阻断，而不影响鸟苷酸环化酶的活性。33三、已知的钾通道开放剂（二）Pinacidil和cromakalim是作用强大的非特异性血管扩张剂，使钾通道开放，K+外流，导致膜超极化，它们的主要作用部位为ATP敏感的钾通道。1．Pinacidil胍和硫脲衍生物对血管作用