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2012.8.中国南京南京军区总医院全军肾脏病研究所章海涛临床RCT的质量评估RCT概念及其重要性如何评估RCT研究质量临床试验中存在的问题循证医学•循证医学(Evidence-BasedMedicine,EBM)遵循证据的科学,是指对病人的诊治必须基于当前可以得到的最佳临床研究结果，结合医生的经验，考虑病人的实际情况，并在尊重其选择和意愿前提下，制定对病人的治疗措施。最佳临床研究结果医生的经验病人的实际情况制定治疗措施循证医学证据类型•系统评价与MATA分析•临床实践指南•临床随机对照试验（RCT）•卫生技术评估是指采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，接受相应的试验措施，在一致的条件或环境下同步进行研究和观察，并用客观的指标，对结果进行测量或评价。主要用于临床治疗或预防性研究，用于探讨某一新药或治疗措施与传统、有效的治疗或安慰剂比较，是否提高或有效。临床随机对照试验(RandomizedControlledTrials,RCT)RCT研究的重要性RCT是EBM的主要来源RCT是制定临床治疗指南的重要参考依据–美国肾脏病与透析病人生存质量指导指南(KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative,KDOQI)–美国高血压指南(JNC)----美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会报告–改善全球肾脏病预后组织(KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes,KDIGO)–2012ACR狼疮性肾炎指南–…RCT可以改变医生的临床实践随机对照临床试验是KDIGO制定指南参照的重要依据KDIGO临床实践指南KDIGO采用了分级推荐的评估方法，使得证据质量和推荐强度之间有明确的联系试验证据质量分为高、中、低和极低四个，将推荐等级分为推荐(Recommend)(1级)和建议(Suggest)(2级)两个水准每条建议都有循证医学证据为何要评估证据的质量?大多数干预措施的效果不是非常显著，有的甚至可对病人造成伤害。内部真实性该研究结果是否真实可靠？外部的真实性是否有推广价值，能否应用于临床病人？推荐分级证据水平治疗、预防、病因的证据A1aRCTs的系统评价lb单项RCT（95%CI较窄）1c满足下列要求：①用传统方法治疗，全部患者残废或治疗失败；而用新的疗法后，有部分患者存活或治愈(如结核病、脑膜炎的化学治疗或心室嘶动的除颤治疗)：或②应用传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；而用新疗法无死亡或治疗失败(如用青霉紊治疗肺炎球菌感染)B2a队列研究的系统评价2b单项队列研究(包括质量较差的RCT，如随访率80%)2c结局研究结局研究3a病例对照研究的系统评价3b单项病例对照研究C4病例系列分析及质量较差的病例对照研究D5未经临床流行病学分析评价的专家意见循证医学证据分级水平及依据KDIGO循证依据的分级标准A级（高质量）：试验结果与真实的情况非常接近。B级（中等质量）：试验结果与真实的情况可能较接近，不排除存在偏差之可能C级（低质量）：试验结果与真实的情况之间可能存在较大的偏差D级（极低质量）：试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远RCT概念及其重要性如何评估RCT研究质量临床试验中存在的问题RCT试验设计模式研究的目标人群非随机抽样随机抽样研究的对象合格的研究的对象自愿加入试验的合格的研究的对象随机分组治疗组对照组阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果试验效应时期不合格对象拒绝加入试验的合格的研究的对象如何评估临床RCT质量研究设计研究人员项目监查执行情况统计处理RCT报告RCT设计的可靠性分析设计完善、执行可靠、数据完整研究目标因素:目的明确,背景调研全面系统研究对象因素：纳入及排除标准；样本量、有无混杂因素观察结果因素：终点指标、观测指标的敏感性和特异性；有无测量偏差资料收集与整理因素：基线状况与可比性统计分析因素：方法正确；内在的真实度和外在真实度（系统评价）不同的临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT治疗的不良反应RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究暴露不良环境的危害病例对照研究RCT的三大要素•设立对照组•随机分组–方法：简单随机化、区组随机、分层随机–编盲（Allocationconcealment）•双盲（Doubleblinding）–外观一致的对照药或安慰剂–双盲双模拟(doubledummy)–开放试验、单盲随访退出和失访已纳入的病例发现不符合纳入标准出现药物副作用的病例对分配的治疗不依从的病例治疗意愿分析(intention-to-treatanalysis)“最差情况”分析(‘worst-case’scenario)系统评价中对RCT质量评价内容研究的质量随机分组、方法、编盲盲法；双盲、单盲、开放性随访：病例是否完整分析方法影响结果解释的因素偏倚的来源偏倚风险的评估标准CochraneRCT质量评价标准Jadad量表CASP（CriticalAppraisalSkillsProgramme）CochraneRCT质量评价标准随机序列的产生分配隐藏对参与者和实施者的盲法对结局评价实施盲法结局数据不完整选择性发表其它偏倚随机分组序列的产生方法2分：通过计算机产生的随机序列或随机数字表产生的序列；1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予以交待；0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如按入院顺序、出生日期单双数。双盲法2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂等；1分：试验仅提及采用双盲法；0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当如比较片剂与注射剂而未提到使用‘双假’的方法。退出与失访1分：对退出与失访的病例数和退出的理由进行了详细地描述；0分：没有提到退出或失访。Jadad量表单个研究内或多个研究间各类偏倚风险的综合评估偏倚风险解释单个研究内多个研究间低风险偏倚不太可能严重改变结果每一类偏倚均为低风险绝大多数信息均来自偏倚低风险的研究风险未知偏倚会对结果产生一定的怀疑一类或多类偏倚风险未知绝大多数信息均来自偏倚低风险或风险未知的研究高风险偏倚严重削弱结果的可信度一类或多类偏倚为高风险来自高偏倚风险研究的信息比例足以影响结果的解释如何评估临床RCT质量研究设计研究人员项目监查执行情况统计处理RCT报告临床试验数据质量的评估数据错误的来源与原因常见来源----源数据采集不正确:因缺乏验证工具或表格设计不合理原因----如误解、管理不善,疏忽与弄虚作假等数据采集评估技术数据精度评估技术----高精度、中精度、低精度研究者信度评估技术汇总统计技术源数据查证(SourceDataVerification)技术数据记录一致性的交叉核对技术实验室报告常规格式核对技术关联文件与关联数据的核查技术源数据与CRF、以及CRF与数据库对照检查技术王怡兵等.设计与统计，2004,9(6):717数据库质量的核查技术数据库数据证实(DataValidation)技术数据处理过程的差错率评估技实验室数据标准化技术数据清理(dataclean)技术减少数据错误的措施临床试验数据质量的评估王怡兵等.设计与统计，2004,9(6):717在已发表文章中，对RCT研究的报告很多不恰当；99篇RCT，对随机方法正确的93篇RCT进行评价，其中62篇（66.7%）描述了各组的基线情况和临床特征；16篇（17.2%）提及了产生随机分配序列的方法，其中5篇（5.4%）提及用计算机产生随机分配序列；9篇（9.7%）采用盲法的文献中2篇仅提及“盲法”二字，1篇采用单盲，6篇采用双盲（其中2篇盲法正确）；仅1篇文献采用意向治疗分析法；1篇分配方案隐藏充分中国循证医学杂志2010,10(4):501～504研究质量低可能与研究报告不恰当有关CONSORT----ConsolidatedStandardsofReportingTrial（试验报告统一标准）1996年首次发表，CONSORT声明，目的为了提高RCT质量多数优秀期刊及重要国际性编辑组织均采用2008年11月,BMJ发表了CONSORT声明扩展版——随机实况试验报告规范CONSORT2010对照检查清单（Checklist）RCT报告CONSORT2010流程图（FlowDiagram）CONSORT2010对照检查清单（Checklist）论文章节/主题条目号对照检查的条目报告页码文题和摘要1a文题能识别是随机临床试验1b结构式摘要，包括试验设计、方法、结果、结论几个部分引言背景和目的2a科学背景和对试验理由的解释2b具体目的和假设方法试验设计3a描述试验设计（诸如平行设计、析因设计），包括受试者分配入各组的比例3b试验开始后对试验方法所作的重要改变（如合格受试者的挑选标准），并说明原因受试者4a受试者合格标准4b资料收集的场所和地点干预措施5详细描述各组干预措施的细节以使他人能够重复，包括它们实际上是在何时、如何实施的结局指标6a完整而确切地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评的论文章节/主题条目号对照检查的条目报告页码6b试验开始后对结局指标是否有任何更改，并说明原因样本量7a如何确定样本量7b必要时，解释中期分析和试验中止原则随机方法：序列的产生8a产生随机分配序列的方法8b随机方法的类型，区组和各区组样本多少）任何限定的细节（如怎样分）分配隐藏机制9用于执行随机分配序列的机制（例如按序编码的封藏法），描述干预措施分配之前为隐藏序列号所采取的步骤实施10谁产生随机分配序列，谁招募受试者，谁给受试者分配干预措施盲法11a如果实施了盲法，分配干预措施之后对谁设盲（例如受试者、医护提供者、结局评估者），以及盲法是如何实施的11b如有必要，描述干预措施的相似之处论文章节/主题条目号对照检查的条目报告页码统计学方法12a用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法12b附加分析的方法，诸如亚组分析和校正分析结果受试者流程（极力推荐使用流程图）13a随机分配到各组的受试者例数，接受已分配治疗的例数，以及纳入主要结局分析的例数13b随机分组后，各组脱落和被剔除的例数，并说明原因招募受试者14a招募期和随访时间的长短，并说明具体日期14b为什么试验中断或停止基线资料15用一张表格列出每一组受试者的基线数据，包括人口学资料和临床特征纳入分析的例数16各组纳入每一种分析的受试者数目（分母），以及是否按最初的分组分析结局和估计值17a各组每一项主要和次要结局指标的结果，效应估计值及其精确性（如95%可信区间）17b对于二分类结局，建议同时提供相对效应值和绝对效应值论文章节/主题条目号对照检查的条目报告页码辅助分析18所做的其他分析的结果，包括亚组分析和校正分析，指出哪些是预先设定的分析，哪些是新尝试的分析危害19各组出现的所有严重危害或意外效果（具体的指导建议参见“CONSORTforharms”）讨论局限性20试验的局限性，报告潜在偏倚和不精确的原因，以及出现多种分析结果的原因（如果有这种情况的话）可推广性21试验结果被推广的可能性（外部可靠性，实用性）解释22与结果相对应的解释，权衡试验结果的利弊，并且考虑其他相关证据其他信息试验注册23临床试验注册号和注册机构名称试验方案24如果有的话，在哪里可以获取完整的试验方案资助25资助和其他支持（如提供药品）的来源，提供资助者所起的作用RCT概念及其重要性如何评估RCT研究质量临床试验中存在的问题国外期刊发表的RCT研究2000-2011年中国在国际期刊上共发表30项临床试验研究25项为RCT研究RenalDiseaseStudiesNS2MN2IgAN10LN4ANCA1DN1CKD2HD+PD35项非随机或回顾性研究国内杂志发表的RCT研究2000-20