抑郁症药物治疗的最新研究进展

抑郁症的药物治疗流行病学抑郁症的终生患病率为5.2%~16.2%女性患病率高于男性BlamdRC.Epidemiologyofaffectivedisorder:areview[J].CanJPsychiatry,1997,42:367-377.全球疾病负担和精神疾病前20位全球疾病负担的精神疾病抑郁症双相情感障碍精神分裂症物质成瘾（酒/药依赖）中国流行病学1982年12地区抑郁发作终生患病率0.262/10001993年7地区的抑郁症时点患病率和终生患病率分别为0.104/1000和0.208/10001999年上海某城区终生患病率为0.67%2001年成都地区55周岁及以上人群中抑郁症总患病率为2.62%,其中男性1.6%,女性3.54%2003年江西省抑郁症总患病率为1.15%2003年北京市患病率为3.31％，终生患病率6.87％（对比：美国20世纪90年代流行病学划区调查的重型抑郁症年患病率为10%）发病机理单胺假说去甲肾上腺素和/或5-羟色胺突触浓度降低导致抑郁去甲肾上腺素浓度升高，而5-羟色胺突触浓度降低导致躁狂抑郁症的单胺受体假说正常状态单胺神经递质损耗单胺神经递质减少后突触后受体非正常上调Postsynapticreceptorstoabnormallyup-regulate当缺乏单胺神经递质时受体数量上调发病机理调节紊乱假说（目前观点）神经递质系统调节失衡去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）：与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关多巴胺(DA)乙酰胆碱(Ach)神经肽(neuropeptide)γ-氨基丁酸(GABA)受体功能紊乱发病原因原发继发应激或负性生活事件躯体疾病药物诊断标准目前常用的抑郁症的诊断标准有以下三种:中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）有关抑郁障碍的分类及诊断标准国际疾病分类第十版（ICD-10）有关抑郁障碍分类及诊断标准美国精神病协会《精神障碍诊断统计手册·第四版》（DSM－IV）的抑郁诊断标准及严重程度判断CCMD-3抑郁障碍的分类及诊断标准症状标准严重标准社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果。病程标准符合症状标准和严重标准，至少持续2周。可存在某些分裂症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状诊断，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作至少2周。排除标准排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。CCMD-3症状标准以心境低落为主要特征且持续至少2周，此期间至少有下述症状中的四项。丧失兴趣、无愉快感；精力减退或疲乏感；精神运动性迟滞或激越；自我评价低，或自责，或有愧疚感；联想困难，或自觉思考能力下降；反复出现想死的念头，或有自杀、自伤的行为睡眠障碍如失眠、早醒或睡眠过多食欲降低，或体重明显减轻性欲减退抑郁治疗原则（一）诊断要确切，全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药；剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性;小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（＞4～6周）；如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需停药2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。抑郁治疗原则（二）尽可能单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时可考虑二种抗抑郁药联合使用。一般不主张联用二种以上抗抑郁药。治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合。根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。积极治疗与抑郁共患的其它躯体疾病和物质依赖。抑郁症的治疗抗抑郁药分类单胺氧化酶抑制剂MAOIMonoamineoxydaseinhibitor三环类TCAsTricyclicantidepressants四环类Tetracyclicantidepressants选择性5-HT再摄取抑制剂SSRIselectiveserotoninreuptakeinhibitor5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRIserotonin-norepinephrinereuptakeinhibitors肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)抗抑郁药分类分类药名剂量mg/d排泄T1/2单胺氧化酶抑制剂MAOI肼类异丙肼(Iproniazid)50～150非肼类尼亚酰胺(Nialamide)75～150新型可逆类吗氯贝胺(Maclobemide)150～3001～3h三环类TCAs咪嗪类丙咪嗪(Imipramine)50～20018-34h氯米帕明Chlorimipramine50～250替林类阿米替林(Amltriptyline)50～25016～36h四环类马普替林(Mapmtiline)50～15043-5lh米安色林(Mianserin)30～6010～17h新型抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂SSRI氟西汀(Fluoxetine)20～4070h帕罗西汀(Paroxetine)20～6024h舍曲林(Sertraline)50～20036h5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI西酞普兰(Citalopram)20～4033h氟伏沙明(fluvoxamine)50～20013～22h文拉法辛(Venlafaxine)50～1004.9hMAOI抗抑郁药的发展195019601970198019902000非选择性抗抑郁药TCASSRI选择性5-羟色胺重吸收抑制剂SNRI去甲肾上腺素及5-羟色胺重吸收抑制剂单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药NaSSA传统抗抑郁药新型抗抑郁药ClassicalantidepressantsnewerantidepressantsSNRIDNRI何谓新型抗抑郁药？Classicalantidepressants------newerantidepressants80年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。•1、疗效与传统的抗抑郁药相当。•2、安全，无心脏毒性，过量不要命。•3、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。•4、每天服一次，无须调整剂量。不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情情绪认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631抗抑郁药----哪一种最新?•至2000年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药..至2004年6月的CINP，最新上市的抗抑郁药是Cipralex(Escitalopram),2003年冬已经在欧洲上市(2006-6中国上市)Super-SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors超选择(SSSRI)至2005年10月的ECNP，最新上市的抗抑郁药是Duloxetine(SNRI)抗抑郁药有何新进展?----近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物抗抑郁药的分类(按作用机制分)8大类/24种单作用双作用非5HT+NE双作用5HT+NE作用机制正常情况noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninMAOI→MAOI→抑郁状态noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotonin为什么提高中枢的5－HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症可能机制：NE最终通过5－HT起作用5－HT和NE是相互作用的，但NE可能最终通过5-HT起作用.也许能够解释为什么提高中枢的5－HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症。另一个方面也表明“双重抑制”的药物并不提高抗抑郁／焦虑疗效。（传统的TCAs多数是双重抑制或多重抑制）三环类抗抑郁药(TCAs)作用机制阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。三环抗抑郁药如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninTCAⅩⅩα1ⅩMⅩH1Ⅹ↓↓↓低血压口干便秘肥胖嗜睡↓↓↓四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）•与TCA相比–疗效并未增加–起效时间并未缩短–作用范围也不比TCA广泛–但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。•代表药物马普替林、米安舍林选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)药理作用通过选择性阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。SSRI,何为选择性？•是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)•而对所有的5-HT亚型的作用是非选择性的。也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。SSRI氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明increaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSSRIⅩ↓↓↓胃肠道不适5-HT2a性功能障碍5-HT2c激越、消瘦5-HT1a抗抑郁抗焦虑对5-HT受体亚型无选择性阻断5-HT的重摄取有选择性SSRI的选择性比较(5-TH/NE)（不同资料的数据和排名略有差异）1、西酞普兰86/0.025=35002、舍曲林341/0.24=14003、氟伏沙明45/0.077=5804、帕罗西汀800/2.5=3185、氟西汀210/0.41=300由此可见,西酞普兰之所以选择性很高,并不是对5-TH再摄取的作用能力强,而是由于对NE的再摄取阻断作用弱5-HT再摄取的抑制能力比较（不同资料的数据和排名略有差异）•1、帕罗西汀800•2、舍曲林341•3、氟西汀120•4、西酞普兰86•5、氟伏沙明45NE的再摄取的抑制能比较•1、帕罗西汀2.5•2、氟西汀0.41•3、舍曲林0.24•4、氟伏沙明0.077•5、西酞普兰0.025强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,•各种抗抑郁药的应答率在48-78%。•约10-30的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。特别提示强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,•各种抗抑郁药的应答率在48-78%。•约10-30%的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。特别提示氟西汀镇静和抗焦虑作用较差与5-HT2C有关阻断5-HT2C→抗焦虑,睡眠兴奋5-HT2C→焦虑不安,失眠,激越SSRI的优点---缺点•1、对5-HT高选择性，副作用少-----疗效单一。•2、对5-HT受体亚型无选择性，尤其是5-HT2a2c,5HT3等亚型的兴奋引起的副作用，例如焦虑、激越、胃肠道副作用，体重减轻，性功能等。•3、某些SSRI有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制，严重的性功能影响，影响用药的依从性。•4、某些SSRI对P450酶影响，存在药物相互作用。SSRI对M受体的阻断影响1、帕罗西汀0.932、舍曲林0.163、氟西汀0.0504、西酞普兰0.0455、氟伏沙明0.0042阿米替林5.6米氮平0.15特别提示氟西汀、帕罗西汀不要与TCA联用氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6，和TCA联用可使TCA血药水平升高100％～300％而出现TCA中毒。氟西汀／帕罗西汀＋TCATCA血浓度，中毒5-HT和NE双重再摄取