医院获得性肺炎病原学及抗生素选用

医院获得性肺炎病原学及抗生素选用浙江大学呼吸疾病研究所浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科刘进HAP：无气管插管患者在入住医院病房≥48h后发生的肺炎。VAP：气管插管48h后发生的肺炎。某些HAP病情加重而需要插管其处理与VAP相似。HCAP（healthcareassociatedpneumonia）:①最近90d在急性护理医院住过2～3d；②居住在护理之家或长期护理机构；③在医院或门诊部接受透析治疗。一、HAP定义——ATS2005年HAP涵盖范围扩大和界定更明确•需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌和不动杆菌属。•革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA）。•厌氧菌引起的HAP不常见。•免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真菌感染。二、HAP常见病原体及抗生素选用1920197019602000链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRScoNMRSAVRE念珠菌属ESBLAmpC1990耐药菌株的变迁1.铜绿假单胞菌（1）2410株占19.14%2.鲍曼不动杆菌（5）1963株占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株占9.10%4.大肠埃希菌（3）1003株占7.97%5.金黄色葡萄球菌（2）952株占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株占6.39%7.粪肠球菌（9）433株占3.44%8.嗜麦芽假单胞菌（7）419株占3.33%9.屎肠球菌（8）371株占2.95%10.洋葱假单胞菌（12）156株占3.3%11.阴沟肠杆菌（10）291株占2.31%2005年浙医二院细菌检出率排名（12592珠，除真菌外）住院时间与HAP致病菌的关系早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]1.MRSA、MRScoN[2002]MRSA、MRScoN抗生素选用首选：万古霉素或替考拉丁磷霉素或利福平替换:磺胺甲恶唑-甲氧苄啶氟喹诺酮（可使耐药株增多）阿米卡星咪诺环素奎奴普丁－达福普丁利奈唑烷夫西地酸2.肠球菌长期住院ICU老年、严重基础疾病长期使用万古霉素、第三代头孢菌素与VRE感染病人接触史VRE感染或定植的危险因素30-50%耐青霉素20%以上耐广谱青霉素20%以上耐氨基甙类抗生素耐万古霉素肠球菌（VRE）1986年英国第一例；1988年美国报道；1996年德国第一次医院内爆发流行报道；世界耐药监测1989-1993年VRE为0.4%~10.8%主要发生于ICU、血液、肿瘤病区屎肠球菌较粪肠球菌多见肠球菌耐药状况肠球菌的治疗首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦耐药肠球菌株予以万古霉素±利福平VREVanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁VanB型：替考拉宁±氨基糖苷类或环丙沙星3.G-杆菌耐药现状及治疗产ESBL（超广谱-内酰胺酶，Ⅱbe）菌肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等产AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）（Ⅱbe）BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌BushⅡa青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb广谱酶质粒TEM-1、2大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29大肠杆菌克雷白菌（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-A肠杆菌属假单胞菌Sme-1粘质沙雷菌BushⅢ金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌BushⅣ青霉素酶染色体Zinc-Lam洋葱假单胞菌分类名称来源代表酶主要产酶菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29大肠杆菌克雷白菌（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%~70%、阴沟肠杆菌约20%产ESBLs；水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M型主要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM和SHV型主要水解头孢他啶，我国以CTX-M型为主；碳青酶烯类和β-内酰胺酶抑制剂有效，4代头孢基本有效、头霉素类在我国部分有效；最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL-15.21005000000013.38.155.3633.3020406080100120头孢唑啉氨苄西林哌拉西林头孢他啶头孢噻肟头孢曲松哌拉西林/三唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南氨曲南阿米卡星环丙沙星头孢西丁阿莫西林/克拉维酸2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL+10010010016.610010023.125092.82010015.858.3020406080100120头孢唑啉氨苄西林哌拉西林头孢他啶头孢噻肟头孢曲松哌拉西林/三唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南氨曲南阿米卡星环丙沙星头孢西丁阿莫西林/克拉维酸2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL-11.288.976736.9005.43.45.23.238.10102030405060708090100头孢唑啉氨苄西林哌拉西林头孢他啶头孢噻肟头孢曲松哌拉西林/三唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦亚氨培南氨曲南阿米卡星环丙沙星头孢西丁阿莫西林/克拉维酸2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL+9910094.837.796.592.651.835.1096.533.382.54.273.7020406080100120头孢唑啉氨苄西林哌拉西林头孢他啶头孢噻肟头孢曲松哌拉西林/三唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南氨曲南阿米卡星环丙沙星头孢西丁阿莫西林/克拉维酸抗生素选择要点•碳青酶烯类（美罗培南等）•BL/BLI（根据药敏，中敏时可加大剂量）•头霉素类（美国70%有效、我国30%有效）氨基苷类（丁卡）氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗）•敏感的头孢他啶和4代头孢（有争议）•必要时联合BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌BushⅡa青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb广谱酶质粒TEM-1、2大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29大肠杆菌克雷白菌（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45BushⅢ金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌BushⅣ青霉素酶染色体分子分型不明洋葱假单胞菌分类名称来源代表酶主要产酶菌BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌（2）头孢菌素酶（AmpC）（BushⅠ）多数由染色体介导，近来发现有质粒介导最常见于阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌及铜绿假单胞菌属等，我国产AmpC菌占临床分离菌的12%、占院内感染GNB的1/3；染色体AmpD、AmpR基因（通常处于被抑制状态）控制AmpC酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的AmpC酶基因阻遏子（AmpD）AmpCAmpC酶诱导抗生素诱导细菌产AmpC酶机制在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生β内酰胺类抗生素低水平表达（结构酶）敏感菌株暂时失活的基因阻遏子（AmpR、E、G）高水平表达（诱导酶）可逆发生突变的基因阻遏子AmpC去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株持续高产AmpC酶，临床检测意义大持续高产AmpC酶突变稳定突变后持续高产AmpC酶在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生AmpD固有突变株的选择敏感菌耐药菌浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌32株——高产AmpC酶突变株9株（28.0%）枸橼酸杆菌12株——高产AmpC酶突变株3株（25.0%）2株高耐菌株ampD基因测序显示突变药敏表型特点：1、2、3代头孢-R头霉素-R、BL/BLI-R4代头孢-S碳青酶烯类-S3代头孢氨曲南酰脲类青霉素等氨基类青霉素头孢西丁等为AmpC的弱诱导-弱稳定剂为AmpC的强诱导-弱稳定剂为AmpC的强诱导-高稳定剂诱导型AmpC：不足以耐药筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株：治疗失败筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株但治疗仍有效碳青霉烯类产AmpC酶菌抗生素选择要点碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有效）氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效）避免使用3代头孢或酶抑制剂复合制剂全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性9750674445733848576474020406080100亚安培南他啶哌酮/舒巴坦噻肟曲松吡肟哌拉/他唑替卡/克拉庆大丁卡环丙敏感率(%)菌株数=270病例数=261NPRS-2004（3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）ESBLs+质粒介导的AmpC酶SuperSpectrumBetaLactamasesBIL-1（AmpC）SHV-5（ESBL）质粒SSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌耐药性极其严重，SSBLs的耐药表型——头霉素、3代头孢、氨曲南R霉抑制剂R4代头孢R/S碳青霉烯类S增加了传播力，可象ESBLs一样泛滥质粒介导的AmpC酶往往处于持续高水平表达碳青霉烯类有效，4代头孢不确切细菌总菌株数同时高产AmpC酶和ESBLs的菌株数%E.coli79181.01K.pneumoniae8644.65E.cloacae1061413.21三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和ESBLs菌株的检出率佘丹阳,刘又宁.中华医学杂志.2002；82：1355//管希周，刘又宁.中华医学杂志.2004；84：1872SSBLs的治疗碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素+酶抑制剂（4）耐酶抑制剂广谱酶（Ⅱbr）BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌BushⅡa青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb广谱酶质粒TEM-1、2大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29大肠杆菌克雷白菌（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶质粒TEM-44、45Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、