喹诺酮类药物

氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类抗菌药物•分类、作用机制•化学结构和构效关系•抗菌谱、耐药性•临床应用、不良反应及注意事项•喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、给药方便等特点。•与其它常用抗菌药物无交叉耐药性。•目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN®左氧氟沙星AVELOX®莫西沙星TROVAN®曲伐沙星RAXAR®格帕沙星FACTIVE®吉米沙星TEQUIN®加替沙星ZAGAM®司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO®环丙沙星1987FLOXIN®氧氟沙星OMNIFLOX®替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸最新分类第一代萘啶酸、吡哌酸对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：抗菌谱广抗菌活性强组织浓度高口服吸收好无交叉耐药不良反应少FQNs的抗菌作用机制抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制而呈现杀菌作用。拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸FQNs的化学结构和构效关系RRFOOOHN12345678R•3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团•6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍•7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响•8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性•1位取代基控制抗菌活性氟甲喹第一代第二代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮母核研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大氟喹诺酮药物构效关系X8NR7FR5COOHR2R1O影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布•活性所必需基团•药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键•抗菌活性增强•控制抗菌强度以及抗G+菌活性•OHFClOCH3NHCH3增加脂溶性，组织亲和力，细胞穿透力以及与DNA旋转酶的结合影响药物疏水性抗菌谱（G-）药代动力学影响药代动力学以及抗菌活性影响与旋转酶的结合力氟喹诺酮各取代基与毒性的关系X8NR7FR5COOHR2R1O控制茶碱相互作用和遗传毒性影响与旋转酶的结合力，与副作用无明显关系•金属离子鳌和作用•如抗酸药、牛奶、铁离子•二价阳离子等影响光毒性和遗传毒性CH3HNH2F在副作用方面的影响尚未见报道控制与GABA的结合与茶碱的反应控制光毒性CFCClNCHOMeFQNs的抗菌谱及抗菌活性革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。FQNs的抗菌谱及抗菌活性分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。嗜肺军团菌耐药性近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。•耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达50%以上•葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；•铜绿假单胞菌等耐药率略上升；•除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；•奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降防止FQNs耐药性的发展•临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。•用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。•正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。•掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。FQNs的临床应用首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍伤寒沙门菌：成人患者炭疽芽孢杆菌可选：肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FQNs血药浓度不高不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性FQNs的临床应用—呼吸系统感染CAP不建议将呼吸FQNs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FQNs或新大环内酯＋β-内酰胺类。HAP无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FQNs或环丙沙星有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FQNs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。FQNs的临床应用—围手术期预防感染《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发〔2008〕48号，2008年3月24日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发〔2009〕38号，2009年3月24日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。FQNs的体内过程(1)吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%分布分布容积大于2L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍前列腺：可达血浓度的0.5-3倍脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100%浆膜腔和关节腔FQNs的体内过程(2)代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种FQNs的药代动力学参数药物不良反应（ADR）胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他中枢神经系统ADR表现：发生率17%。轻—中度：头昏/头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度—神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。中枢神经系统ADR相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。光敏毒性表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。相关性：与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。光敏毒性8位取代基的光毒性比较：F≥ClNHCF3OCH3代表药物：F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星Cl—克林沙星OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星关节病变早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。关节病变软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物：培氟沙星关节病变儿童用药的合理性学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(《中华人民共和国药典临床用药须知》)。18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(《抗菌药物临床应用指导原则》)。药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用儿童剂量不应超过每日10～15mg/kg体重，疗程不超过7天（《实用儿科学》）肌腱炎表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员心血管毒性机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。相关性：剂量心血管毒性(2)代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs