喹诺酮类抗菌药物-ckk

CompanyLOGO喹诺酮类抗菌药物的概述概述1药代动力学2临床应用3临床监护4汇报提纲喹诺酮类药物发展历程分代代表药物及应用范围Ⅰ(1962-1969)G-杆菌萘啶酸、吡咯酸（用于尿路感染）Ⅱ(1969-1979)G-杆菌吡哌酸、西诺沙星（用于尿路、肠道感染）Ⅲ(1980-1996)G+；G-杆菌；分枝杆菌；军团菌，衣、支原体诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星，依诺沙星，恩诺沙星，司帕沙星，左氧氟沙星，氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、替马沙星等Ⅳ(1997-至今)G+杆菌，G-杆菌，分枝杆菌，军团菌，衣、支原体，厌氧菌均有效加替沙星，莫西沙星，吉米沙星；曲伐沙星，克林沙星，加雷沙星构效关系构效关系构效关系革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌构效关系作用机制抑制细菌DNA回旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。DNA回旋酶：即拓扑异构酶Ⅱ主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢!作用机制喹诺酮类药物—耐药性R（%）I（%）R（%）I（%）金黄色葡萄球菌(500)54.73.235.86.8表皮葡萄球菌(207)62.84.340.516.7屎肠球菌(92)95.32.4粪肠球菌(76)27.713.89.19.1大肠埃希菌(845)76.81.771.33.3肺炎克雷伯菌(406)24.44.7阴沟肠杆菌(218)33.81.4鲍曼不动杆菌(487)41.12.5绿脓杆菌(410)26.38.257.69.1嗜麦芽窄食单胞菌(140)29.841.111.811.8分离细菌环丙沙星左氧氟沙星耐药机制DNA基因突变（主要机制）DNA回旋酶或拓扑异构酶活性位点的改变，降低了与氟喹诺酮类的亲和力。细胞膜通透性的改变细胞外膜Porin转运蛋白减少，使其对药物通透性降低，产生耐药性。至今未见由于产酶降解或修饰喹诺酮类而造成细菌耐药的报道。喹诺酮类药物—耐药特点高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低喹诺酮类药物间有交叉耐药，与其他抗菌药间无交叉耐药性概述1药代动力学2临床应用3临床监护4药代动力学Ø吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。Ø分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁（环丙沙星）、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓，除莫西沙星（脑膜炎时：脑脊液/血药浓度=750%，其余小于50%）。Ø代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。药代动力学抗菌作用的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[(血清药物浓度-时间)曲线下面积]0-24h/MIC或者Cmax(最大药物浓度或药物峰浓度)/MIC呈正相关。考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC，因此，目前更倾向于采用AUC0-24h/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效。抗菌作用的PK/PD特征不同致病菌:肺炎链球菌感染时理想的AUC/MIC应达到30-40；革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单胞菌感染时理想的则应达到100以上。感染严重程度:轻中度感染患者或无免疫功能缺陷的感染患者，AUC/MIC至少应达到25；重症感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，对致病菌则需要保持在100以上才能取得理想疗效。概述1药代动力学2临床应用3临床监护4临床适应症主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等。肠道感染和伤寒志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎。沙门菌引起的伤寒和副伤寒。临床适应症泌尿生殖系统感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系统感染青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，用于耐链霉素、异烟肼的结核杆菌,可作第二线药物治疗结核病。首选环丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-内酰胺类首选环丙沙星首选左氧氟沙星，或莫西沙星替代大环内酯类药理学特点革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌革兰阳性球菌：在目前临床常用的氟哇诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为：吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。厌氧菌：克林沙星的抗厌氧菌活性最强。但在氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。非典型致病原：在早期上市的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。喹诺酮类抗菌药物选药原则1.肺炎链球菌，应优先选用莫西沙星、加替沙星等药物，以降低细菌出现耐药性的几率；2.流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌引起的感染时，可选用左氧氟沙星等；3.致病菌为铜绿假单胞菌时，首选环丙沙星，左氧氟沙星；4.大肠杆菌所致感染，除非有药敏试验支持，否则不首选喹诺酮类药物。禁忌症及慎用对氟喹诺酮类药物过敏者孕妇及哺乳妇女18岁以下患者（慎用）有癫痫史者避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化)肝、肾功能不全，老龄患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者概述1药代动力学2临床应用3临床监护4全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物药物上市时间及国家撤市时间撤市原因替马沙星1992，美国1992溶血性贫血，低血糖，肾衰司帕沙星1993，日本1995严重的光毒性格帕沙星1997，德国1999Q-T间期延长曲伐沙星1997，美国1999肝脏毒性加替沙星1999，美国2006血糖紊乱、心脏常见及罕见的药物不良反应胃肠道不良反应表现：恶心、呕吐、上腹部隐痛机制：喹酸对消化道的化学性刺激所致排序：发生机率（＞10%），其他（2%~8%）：氟罗沙星莫西沙星司帕沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星，氟罗沙星，格帕沙星处理：避免空腹服用喹诺酮类药物中枢神经毒性表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。机制：氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋高危：老年人同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群，癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。排序:莫西沙星(5.4%)曲伐沙星(4.4%)诺氟沙星司帕沙星（4.2%）环丙沙星(1.6%)依诺沙星(1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.6%)左氧氟沙星(0.2%～1.1%)处理：出现抽搐等立即停药，给予人工辅助呼吸、吸氧，可静脉给予地西泮,甘露醇等对症处理。肝毒性表现:肝酶（AST、ALT、ALP）一过性升高机制:N1位取代基2、4二氟苯基是导致肝毒性的一个重要因素排序：对CYP450抑制能力的强弱排序依次为：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星洛美沙星氧氟沙星氟罗沙星左氧氟沙星司帕沙星加替沙星、莫西沙星•严重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18个月），莫西沙星（8例/10年）预防：及时监测肝功能。血糖紊乱•低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%）•高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）过敏反应血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等。皮肤光敏反应与软骨毒性机制：喹诺酮类药物光照后生成的单纯态氧和自由基导致细胞DNA断裂，超螺旋开环。光毒性强弱排序：洛美沙星氟罗沙星司帕沙星克林沙星曲伐沙星依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星，其中司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品种（＜2.5%）处理：避光、停药皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）软骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品种（1.5%）。在无害的阳光照射剂量下产生的异常皮肤损害反应（皮肤潮红和肿痛），通常发生在裸露皮肤，但有时覆盖部位也可发生类似反应在未成年动物中应用可致关节软骨病变发生，故18岁以下者应避免使用。肌腱炎表现：单侧或双侧跟腱疼痛、充血、炎性水肿机制：C4的羰基与C3的羧基能与Mg2+形成螯合物，且易沉积关节软骨，局部缺Mg2+可致导致跟腱炎；另一方面喹诺酮可直接破坏腱细胞结构排序：培氟沙星（2.7%），除此之外的品种（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星环丙沙星其他）危险人群：年龄60岁的老年人，接受糖皮质激素治疗者，接受肾、心脏或肺移植者，运动员或从事剧烈活动者，既往曾有肌腿问题者(如有类风湿性关节炎病史)，肾功能不全患者。2008年7月美国FDA要求所有上市的全身应用的氟喹诺酮类药物增加黑框警告，提示肌键炎和肌腱断裂的风险，在用药过程中，一旦发生肌腱炎或者肌腱断裂，须立即停药，严禁运动。处理：立即停用喹诺酮类药物，绝对卧床休息，避免患侧肢体活动。必要时给予抗感染治疗，可减轻因跟腱炎性渗出而引起的肿胀和疼痛及防止继发感染；局部热敷促进炎症吸收等！药物相互作用相互作用相互作用Ø氨基糖甙类：这两类药物对革兰阴性菌均有良好的抗菌活性,通过抑制DNA回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用方式以发挥其协同作用,尤其在用于大肠杆菌引起的感染时药效增加，同时联用还可防止未被杀死的假单胞菌重新生长。Øβ-内酰胺类：β-内酰胺类可阻碍细胞壁黏肽的合成,造成细胞壁缺损,从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用。相互作用Ø其他抗菌药类合用对疗效的影响①与磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善细胞膜的通透性，可明显增加环丙沙星抗绿脓杆菌和金葡菌的作用。②莫西沙星、左氧氟沙星与抗结核药物联用对非典型的分支杆菌具协同作用,乙胺丁醇联用,可使76%的分支杆菌分离株敏感,28%有协同抑制作用。③抗厌氧菌方面：喹诺酮与甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代头孢菌素联用呈无关作用。相互作用Ø合用使毒副反应增加的有:①喹诺酮类药物与万古霉素二者合用可能导致毒性增加,出现肾小管上皮损害,蛋白尿等中毒症状;②喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低,同时,对肝、肾功能及神经系统的不良反应可能进一步加重;③环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且对肾功能不全者损害更大。④与大环内酯类抗生素联用时，大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。用药期间注意事项1.躲着太阳走：光敏反应是喹诺酮类药物最常见的不良反应。临床症状主要为光暴露部分皮肤出现痒性红斑、水肿、水泡，严重者可引起皮肤脱落、糜烂。2.多喝水：喹诺酮类药物在尿液中溶解度降低可结晶析出，引起结晶尿、血尿，严重者可导致急性肾功能衰竭。故患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。3.贴签警示：您正在服用喹诺酮类药物，一旦出现任何严重不良反应及相关症状，如肌腱、关节、肌肉疼痛，针样刺痛或刺痛感，混乱和幻觉，应及时告诉医务人员。小结安全性、性价比最好的是：左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星。药效学、药代学最好的是莫西沙星、吉米沙星、。目前耐药性最低的是吉米沙星、莫西沙星。综合指数最好的是：左氧氟沙星、莫西沙星。CompanyLOGO谢谢聆听欢迎指正！