搜索
晚期乳腺癌全程管理军事医学科学院附属307医院江泽飞2012-041111/5555现代乳腺癌治疗新概念现代乳腺癌治疗新概念现代乳腺癌治疗新概念现代乳腺癌治疗新概念----晚期乳腺癌的全程管理晚期乳腺癌的全程管理晚期乳腺癌的全程管理晚期乳腺癌的全程管理军事医学科学院附属307医院乳腺肿瘤科江泽飞乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2011年美国新发乳腺癌22万例，死亡4万例，根据全国肿瘤防治研究办公室公布的数据，2005年，中国大陆女性乳腺癌发病率为24.8/10万，死亡4万例。尽管乳腺癌发生率在上升，但死亡率已开始下降，主要得益于早期发现和综合性治疗效果提高。随着对分子肿瘤学研究的深入，现在认为乳腺癌不再是单一疾病，根据基因分析或免疫组化的结果可以分为不同亚型，而这些亚型具有不同的生物学特性，治疗策略也不尽相同。2011年St.Gallen国际乳腺癌会议，专家组达成共识，根据乳腺癌组织雌激素受体、HER-2和Ki-67状态分为五大类：即LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性型、三阴性型和其他特殊类型。现代乳腺癌治疗应在不同阶段针对不同类型采取不同的策略。手术仍是早期乳腺癌重要的治疗手段，从1894年开始实施的乳癌根治术，到1949年乳癌扩大根治术和乳癌改良根治术，到1973年乳癌保乳手术，再到1992年前哨淋巴结活检的保留腋窝手术，乳腺癌手术在兼顾疗效的同时，更注重考虑患者的生活质量。20世纪50年代，肿瘤内科开始在乳腺癌的综合治疗中发挥重要作用。早期乳癌术后辅助化疗和内分泌治疗的应用，大大改善患者的生存状况。1997年，第一个针对HER2受体阳性乳腺癌的靶向药物曲妥珠单抗（赫赛汀）的出现，彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗模式和预后。近10年来，随后出现Lapatinib、T-DM1、Pertuzumab、PARP抑制剂等新的靶向药物。传统的细胞毒类化疗药物尽管受到靶向药物的挑战，但仍然是乳腺癌治疗的基石，在乳腺癌各个治疗阶段发挥重要作用。乳腺癌化疗药物，从二十世纪七十年代以非蒽环类为主的化疗方案，如CMF，发展到八十年代含蒽环类药物如阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）的AC、CAF联合方案，至九十年代紫杉醇（泰素、paclitaxel）、多西紫杉醇（泰索帝、Taxotere)的问世成为乳腺癌化疗的重大突破。第一代非蒽环类辅助方案以CMF为代表，使得早期乳癌复发风险降低15%，第二代以蒽环为主的辅助化疗方案使得早期乳癌复发风险降低约30%，第三代以紫杉联合或序贯蒽环为主的辅助化疗方案使得早期乳癌复发风险降低约45%。系统治疗的进展使得早期乳腺癌5年总生存提高到85%以上，成为可根治性疾病。蒽环和紫杉类药物广泛用于辅助治疗后，蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌治疗方案成为治疗研究重点，晚期乳腺癌一线治疗方案选择格局也发生改变。2000年，美国FDA批准卡晚期乳腺癌全程管理军事医学科学院附属307医院江泽飞2012-042222/5555培他滨（希罗达）用于治疗晚期乳腺癌，证明了晚期乳腺癌单药治疗优势后，卡培他滨也从晚期乳腺癌二、三线治疗走向一线，从单药走向联合治疗。尽管早期乳腺癌已经成为可根治性疾病，但仍有20-30%患者复发转移。而复发转移晚期乳腺癌仍是不可治愈的疾病，其治疗目的为减轻症状，改善生活质量和延长生存期。“乳腺癌全程管理”应包括从早期乳腺癌患者确诊后，医生对其制定长期系统的个体管理计划，包括手术选择、术前术后系统治疗、患者随访、依从性管理等，使得早期病人最大可能达到根治，同时应预测复发风险，评估可能的复发后处理等。本文主要讨论“晚期乳腺癌全程管理理念”，早期乳腺癌患者的全程管理另有专文讨论。晚期乳腺癌全程管理治疗理念，是继晚期乳腺癌“慢性病”治疗和“维持治疗”后，晚期乳腺癌治疗理念的进一步完善。2003年，世界卫生组织就提出将恶性肿瘤作为一种慢性疾病，2011年圣安东尼奥国际乳腺大会也进一步强调晚期乳腺癌“慢性病”治疗的理念。晚期乳腺癌需要转变现有治疗策略，将其作为“慢性病”进行长期的治疗和管理。对于激素受体受体阳性患者，“慢性病”治疗已经成为现实，HER2受体阳性患者由于曲妥珠单抗的出现，生存预后也大为改观，“慢性病”治疗正逐步从理论走向实践。现有晚期乳腺癌治疗的化疗模式为，一线标准化疗6周期后，停止化疗，复发后进入二线治疗，而二、三线以后患者往往疗效差。延长晚期乳腺癌生存，改善生活质量的关键在于提高一线治疗有效率，尽量延缓一线进展时间。那么延长一线治疗时间是否可以延缓疾病进展呢？有11项晚期乳腺癌一线随机治疗的临床试验（n=2,269)荟萃分析显示，延长化疗时间可以改善患者PFS及OS（PFS：HR0.66，P0.001；OS：HR0.92，P=0.046；）。需要指出的是，临床研究中为了考核某一药物或方案的最佳疗效持续时间和最大耐受剂量，往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的不良反应。但临床实践毕竟与临床研究的目的不同，实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时，患者因为不能耐受联合化疗药物副反应而提前中断化疗。我们需要考虑这样一种策略，一线联合化疗进行诱导治疗，后续单药的“维持治疗”。“维持治疗”的概念最初来源于结核病治疗的经验，后续在白血病的治疗中得以应用。随着肿瘤治疗效果的不断提高和医学理念的更新，学者提出了“肿瘤维持治疗”这一概念。“维持治疗”是指对接受若干个疗程联合化疗后疾病无进展（CR、PR或SD好转）的患者，为巩固疗效而采取的进一步治疗。经典的模式是保留其中一个药作为维持治疗（Continuation-Maintenance）直至疾病进展，另一种方式是换药维持（Switch-Maintenance）。乳腺癌维持化疗通常是指一线标准化疗（6-8周期）达疾病控制（CR、PR、SD好转的患者采用药物继续治疗，即在肿瘤负荷达最小时继续给予维持治疗，尽量延长无进展生存期（PFS），达到缓解症状、延缓进展、争取延长总生存期的目的。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发表的晚期乳腺癌全程管理军事医学科学院附属307医院江泽飞2012-043333/5555《复发转移性乳腺癌化学治疗原则》指出，“联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间”。复发转移性乳腺癌很难治愈，且停止有效治疗后疾病会发生进展，所以维持治疗尤其重要。维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨。基于晚期乳腺癌“慢性病”和“维持治疗”理念的基础上，我们提出与“慢性病”治疗目标更为一致的治疗模式，即“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”，就是对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗6-8周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗，等待复发”的治疗模式，采取“细水长流”的治疗策略，达到“延年益寿”的治疗目的。当然全程管理治疗模式还包括内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。内分泌治疗有效后维持治疗虽然没有数据支持，但已经成为临床专家的经验共识。靶向药物联合化疗有效后理论上也可以维持治疗，但由于价格因素使得其在医疗资源有限的患者难以成为临床常规使用。晚期乳腺癌全程管理治疗模式的理解要注意：1、把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，即制定晚期乳腺癌治疗方案时不仅应考虑到一线化疗方案，还应该考虑到一线治疗有效后的维持化疗，即树立“一线++++维持”治疗的理念。2、乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化疗治疗有效后，继续使用其中一种治疗有效药物，进行维持治疗。转换性维持化疗实际是将二线化疗提前。转移性乳腺癌应采取“细水长流、延年益寿”策略，而不必操之过急将疗效尚不可预知的二线化疗提前使用。因此，制定联合方案时应考虑包含适合后续维持治疗的药物。3、抗肿瘤治疗是一条漫漫长路，患者依从性是药物疗效发挥作用的基础，毕竟“好药要用才有效”。医生首先应该对患者的疾病和治疗进行教育，使患者了解到治疗的必要性，建立战胜疾病的信心，从而积极配合医生的治疗。同时，加强患者随访，防止病人脱落，系统掌握患者病情变化，对患者不良反应正确管理，使得患者可以坚持治疗，同时及时发现疾病进展，调整合理的二线治疗策略，才能真正做到晚期乳腺癌治疗“细水长流，延年益寿”，否则，再好的药物，患者没有合理使用，也不会发挥疗效。军事医学科学院附属307医院报道了“XT/XN联合化疗后卡培他滨单药序贯治疗晚期乳腺癌的回顾性研究”[14]。该研究汇总分析了自2002年09月至2009年09月共计127例接受XT或XN方案治疗的晚期乳腺癌患者，其中一线治疗占45.3%，二线治疗占39.1%。方案为接受XT或XN方案联合化疗治疗有效患者（CR，PR，SD）进入卡培他滨单药维持化疗。维持治疗的采用时机根据联合化疗发挥抗肿瘤最大疗效、联合化疗毒性不可耐受或者患者意愿进行。维晚期乳腺癌全程管理军事医学科学院附属307医院江泽飞2012-044444/5555持治疗时间为至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点是至进展时间（TTP），定义为从卡培他滨维持治疗第一天开始至疾病进展的时间、或癌症相关性死亡、或治疗期间未知原因死亡或患者虽然没有进展但是在随访的最后一天。结果显示，共计78例患者接受了单药维持治疗，其中64例患者接受卡培他滨维持治疗，13例患者接受多西他赛维持治疗，1例患者接受长春瑞滨后续治疗。中位联合化疗时间为3个月(1.5–7.5个月)，中位TTP（自维持治疗始）为4个月(1–20个月)。维持化疗中81.4%患者保持了初始联合化疗的疗效，1.7%患者由PR改善为CR，1/3维持化疗患者维持联合化疗的疗效超过6个月。至研究截至，5例患者接受卡培他滨维持化疗已经超过20个月，目前仍有7例患者疾病未进展仍在接受卡培他滨维持治疗。接受卡培他滨维持治疗患者的TTP较没有接受卡培他滨维持治疗的患者延长。64例接受XT/XN联合化疗后续卡培他滨维持化疗患者TTP达到8个月（范围2–26个月)，而27例XT/XN化疗后（CR，PR，SD）未接受卡培他滨维持治疗患者的TTP仅有3.5个月(范围3–6个月)。本研究是单中心回顾性分析，结果可能有一定的局限性，但上述结果提示了“X-BasedX”方案较“X-Based”未进行卡培他滨后续维持治疗的TTP明显延长，为后续“X-BasedX”方案前瞻性研究的开展奠定了基础。中国医学科学院肿瘤医院于2010年开始进行“多西紫杉醇联合卡培他滨对比长春瑞滨联合卡培他滨后续贯卡培他滨单药维持的一线治疗晚期乳腺癌的前瞻性、随机、III期单中心临床研究”[15]。研究计划入组200例。在晚期阶段未经治疗的无法切除的局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者，随机接受卡培他滨联合多西他赛（TX）或卡培他滨联合长春瑞滨（NX）治疗，每21天一个周期。在初始治疗阶段，给予6-8个周期治疗，获得缓解（包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者继续给予卡培他滨维持治疗（1000mg/m2bid，d1~14，每21d一个疗程），直至发生进展或无法耐受毒性。该研究为非劣效性研究，研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要研究终点包括安全性、总生存（OS）和缓解率（RECIST标准）。在2011年SABCS会议上公布了该研究的中期安全性分析结果。在研究开始的16个月期间，共入组103例患者，XT方案治疗组56例，XN方案治疗组47例。中期分析结果显示，XT/XN两组疾病控制率均超过70%（CR+PR+SD：85.7%对72.3%，P=0.216），XT和XN两组均有约70%患者进入维持治疗[TX(56例,75%)vsNX(47例,66%）)。两组耐受性均较好，但安全性特征略有不同，XT组手足综合征及口腔粘膜炎发生率更高。该研究提示，XT-X和XN-X两种治疗方案均可用于转移性乳腺癌的一线治疗。由中国临床肿瘤学会（CSCO）发起国内47家中心参加的晚期乳腺癌调研项目，于2011年4月CSCO乳腺癌高峰论坛期间启动。该项目旨在评价培他滨联合化疗