丙型肝炎治疗的现状与进展3

丙型肝炎治疗的现状与新进展吴建2020/6/302内容•丙型肝炎治疗现状–全球流行概况–自然史–治疗原则•聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎•丙型肝炎治疗新进展2020/6/303内容•丙型肝炎治疗现状–全球流行概况–自然史–治疗原则•聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎•丙型肝炎治疗新进展2020/6/304筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，WorldHealthOrganization.WklyEpidRec.1999;74:425-427.WorldHealthOrganization.HepatitisC:GlobalPrevalence:Update.2003.FarciP,etal.SeminLiverDis.2000;20:103-126.WasleyA,etal.SeminLiverDis.2000;20:1-16.Europe8.9million(1.03%)Americas13.1million(1.7%)Africa31.9million(5.3%)WesternPacific62.2million(3.9%)EasternMediterranean21.3million(4.6%)SoutheastAsia32.3million(2.15%)2020/6/305基因型分布•6个基因型及不同亚型•基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上•1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区2020/6/306内容•丙型肝炎治疗现状–全球流行概况–自然史–治疗原则•聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎•丙型肝炎治疗新进展丙肝自然病史2020/6/308内容•丙型肝炎治疗现状–全球流行概况–自然史–治疗原则•聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎•丙型肝炎治疗新进展各国指南均以清除HCVRNA作为丙肝治疗的首要目标2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南——•丙肝治疗的目标就是清除HCVRNA•治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈•达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；隐匿性丙肝HCVRNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止庄辉.全国丙肝论坛.各国指南均推荐的首选用药——PEG-IFNα+利巴韦林2004年中国指南、2009年美肝会指南——慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFNα+利巴韦林2011年欧肝会指南——慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFNα+利巴韦林1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症•绝对禁忌症–未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状–未获控制的自身免疫性疾病–Child–PughB级或更高–孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇–严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD•相对禁忌症–血象指标异常(男性Hb13g/dl、女性Hb12g/dl，嗜中性粒细胞计数1500/mm3，血小板计数90,000/mm3)–血清肌酐水平1.5mg/dl–显著的冠心病–未经治疗的甲状腺疾病–肝硬化失代偿期治疗应谨慎JHepatol,2011.2020/6/3013推荐初始HCV治疗的治疗方案•InclusionofRBVtopegIFNincreasesETRratesanddecreasesrelapserates•OptimaldurationoftreatmentshouldbebasedontheviralgenotypeGhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.Genotype1/4PegIFNalfa-2aPegIFNalfa-2bPegIFNdose(weekly)180µg1.5µg/kgRBVdose(daily)1000mgif≤75kg1200mgif75kg800mgif≤65kg1000mgif65to85kg1200mgif85to105kg1400mgif105kgPlannedduration48wks48wksGenotype2/3PegIFNalfa-2aPegIFNalfa-2bPegIFNdose(weekly)180µg1.5µg/kgRBVdose(daily)800mg800mgPlannedduration24wks24wks2020/6/3014治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答2020/6/3015目前丙型肝炎治疗疗程第4周-+++第12周--↓2log↓2logG1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非EVR利巴韦林(RBV)mg/天800-14008002020/6/3016内容•丙型肝炎治疗现状–全球流行概况–自然史–治疗原则•聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎•丙型肝炎治疗新进展2020/6/3017IDEAL研究(N=3070):头对头比较按体重个体化给药的PEGIFN-2b与固定剂量给药的PEGIFN-2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案IndividualizedDosingEfficacyvs.FlatDosingtoAssessOptimalPegylatedInterferonTherapy(IDEAL)PEGIFN/RBV治疗初治基因1型丙肝比较2020/6/3018IDEAL研究(N=3070)•全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研究，比较两种PEGIFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝•全美118个肝病中心参加•治疗失败的定义(将停止治疗):–第12周HCVRNA下降2log10–第12周HCVRNA下降≥2log10，但第24周时仍然阳性NEnglJMed2009;361:580-932020/6/3019IDEAL研究设计(N=3070)N=1019PEGIFN-2b1.5g/kg/周+RBV800-1400mgN=1016PEGIFN-2b1.0g/kg/周+RBV800-1400mgN=1035PEGIFN-2a180g/周+RBV1000-1200mg筛选24周随访24周随访24周随访NEnglJMed2009;361:580-932412244841224HCVRNA检测时间点(周)三组病人基线特征相同(N=3070)PEG-IFN-2b1.5/RBV(N=1019)PEG-IFN-2b1.0/RBV(N=1016)PEG-IFN-2a180/RBV(N=1035)男性60%60%59%高加索人种72%71%71%黑人18%18%19%平均年龄(SD)47.5(7.8)47.5(8.1)47.6(8.2)平均体重，kg(SD)84(17)83(16)83(17)基线HCVRNA基线HCVRNA,log(SD)6.32(0.69)6.32(0.7)6.34(0.64)基线HCV600,000IU/mL82%82%82%脂肪肝0%38%35%36%0%58%61%58%METAVIR纤维化积分0/1/285%85%83%3/411%11%11%2020/6/3021病毒学应答∆8*(显著差异)(95%CI-13.2%,-2.8%)HCVRNA阴性%2020/6/302260黑人白人*4444444026231720PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/kg/wkSVR(%)0美国白人与黑人的SVRNEnglJMed2009;361:580-932020/6/302380正常升高6044444240333028200PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/wk*正常=空腹血糖100mg/dL;升高=空腹血糖100mg/dL.空腹血糖140mg/dL者被排除.SVR(%)空腹血糖与SVRNEnglJMed2009;361:580-932020/6/3024第12周达到cEVR‡者获得SVR的概率PEGIFN-2b1.5+RBV（N=1019）PEGIFN-2b1.0+RBV（N=1016）PEG2a180+RBV（N=1035）第12周达到cEVR患者的SVR率(PPV)81%(328/407)83%(303/366)74%(344/466)*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异‡cEVR:第12周HCVRNA阴性NEnglJMed2009;361:580-932020/6/3025第4周达到RVR者获得SVR的概率PEGIFN-2b1.5+RBV（N=1019）PEGIFN-2b1.0+RBV（N=1016）PEG2a180+RBV（N=1035）第4周达到RVR患者的SVR率(PPV)92%(107/116)87%(69/79)80%(98/123)*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异NEnglJMed2009;361:580-93缓慢应答者:第12周HCVRNA(+),24周()延长疗程至72周：提高SVR，降低复发率标准48周疗程的SVR814583497434020406080100HCVRNA12周(-)12周(+),24周(-)PEGIFNa-2b1.5PEGIFNa-2b1.0PEGIFNa-2a180SVR%(328/407)(303/366)(344/466)缓慢应答者Sulkowski,l.EASL2009PEGIFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者病人特征:基因1型,初治丙肝患者,48%难治的美国黑人ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30%BMI30HCVRNA(+)且2logn=86PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按体重RBV，治疗48周PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按体重RBV，治疗72周第12周利巴韦林(RBV)按体重给药800-1,400mg/天HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007604020100ETRSVR50(%)45%18%48%38%3048周72周59%20%复发率P=NSP=0.03P=0.04HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007:1688PEGIFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者•2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-α联合或不联合RBV，或单用PEG-IFNα治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，特别是对桥接纤维化或肝硬化患者；对完成PEG-IFNα联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFNα也不予推荐。•仅依靠优化PEG-IFNα联合RBV的标准治疗，疗效有限。•对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFNα治疗缓慢应答者如何提高