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课程设计头孢氨苄的生产工艺****************************药学院制药工程系2012年3月28日设计题目学号专业班级学生姓名指导教师课程设计的题目：头孢氨苄的生产工艺一、设计的目的和基本要求（一）课程设计的目的：通过课程设计，学生应熟悉化学合成药物生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和革新。根据原辅材料的来源情况和技术设备条件，从工业生产的角度出发，因地制宜的设计和选择工艺路线并掌握中试放大的生产工艺规程的基本要求。（二）课程设计的要求：(1)了解化学药品的特殊性和化学制药工业的特点；(2)熟悉化学制药工艺路线；设计与选择及其评价方法；(3)熟悉化学合成药物的工艺研究技术；(4)了解中试放大、生产工艺规程和安全生产技术；(5)了解药厂“三废”的防治。二、课程设计的主要内容1、合成工艺设计（1）设计方案确定：对选定的工艺路线、主要反应原理等作简要介绍与评述。（2）工艺流程图绘制：工艺流程图用单线形式绘制，用示意图表示单元操作所有反应物、中间产物、最终产物之间的反应过程。（3）主要反应的设备要求。（4）生产工艺操作注意事项。（5）反应产生的三废的处理方法。目录一头孢氨苄的简介1.头孢氨苄发展过程………………………………………（1）2.头孢氨苄的药理性质与临床应用………………………（2）3.头孢氨苄的理化性质…………………………………….（3）二头孢氨苄的合成路线和选择1.微生物酶酰化法………………………………………….（4）2.苯甘氨酸无水酰化法………………………………………(5)3.苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺………………………....(6)三头孢氨苄的生产工艺流程1.生产头孢氨苄的操作流程………………………………..（7）四三废的治理措施1.对产生的废水的分析……………………………………（8）2.树脂吸附法处理产生的废水……………………………...(9)五课程设计的总结1.对本次课程设计的总结………………………………….（10）六参考文献头孢氨苄的简介1.头孢氨苄的发展头孢类抗生素发展到今天一共有四代头孢类抗生素，头孢氨苄属于其中的第一代头孢菌素。第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。头孢菌素CSNH2NHC(H2C)3OCHNOCH2OCOCH3COOHCOO-SNH2NOCH2OCOCH3COOH氨7-基头孢烷酸头孢氨苄发展过程简介头孢氨苄SNCHCOHNOCH3COOHNH2H2O.2.头孢氨苄的药理性质与临床应用1.抗菌谱：对G+菌效果较好对G-菌效果较差该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。药理头孢氨苄属第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活性较后者为差。除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对该品敏感。该品对奈瑟菌属有较好抗菌作用，但流感嗜血杆菌对该品的敏感性较差；该品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌和志贺菌有一定抗菌作用。其余肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对该品呈现耐药。梭杆菌属和韦容球菌一般对该品敏感，厌氧革兰阳性球菌对该品中度敏感。2.临床用途：1.适用部位：呼吸道泌尿道皮肤和软组织2.适用症：流行性感冒，气肿疽、恶性水肿、坏死杆菌病、等所引起的败血性高热（41～43℃）或持续低温（37℃以下）喜喝冷水、无神嗜睡、行走拐跛、耳部变蓝、流泪等。同时用于治疗各种炎症疾患3.头孢氨苄的理化性质1.头孢氨苄的结构\名称SNCHCOHNOCH3COOHNH2H2O.又称先锋Ⅳ\头孢力新，化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。2.头孢氨苄理化性质1.白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；2.水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；3.在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解；4.pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。二头孢氨苄的合成路线和选择1.微生物酶酰化法微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纤维素载体上，将此固相装柱，通入0．1％七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一ADCA)和0．5％D苯甘氨酸甲酯，5h后，85％的7-ADCA转化为头孢氨苄。该法生产头孢氨苄工艺先进，无污染。但固定化酶技术尚不成熟且反应对温度和PH要求较高。生产过程中不太稳定，工业大规模生产较为困难。1.苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：该路线的优点是反应步骤简单，且反应过程不需要消耗水。实现无水生产，但是需要消耗中间体7-ADCA。但这个中间体是生产多种抗生素的中间体，因此国内需求缺口较大如果使用本法生产头孢氨苄成本会增加，利润空间会减小。2.苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺以青霉素G为原料，通过扩环重排，裂解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细介绍这条工艺路线此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化氧化;2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐;3)酰化水解下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。1.酯化氧化：将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入反应罐搅拌，控温10℃滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化罐，保持0℃滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20℃下反应2h，加水，静置、过滤干燥得到S-氧化物2.重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐：乙酸丁酯、s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点l25-127°，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10°加人砒啶和五氯化磷，于-5°反应2h，再降温到-15勺，缓缓加人甲醇醚化，-10°反应1．5h加水室温水解30min，用4％氢氧化钠中和PH6.5-7.0，分取有机层，浓缩，加PTS结晶，过滤洗涤干燥得7-ADCA脂PTS盐。3.酯化水解：将得到的7-ADCA酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄三头孢氨苄的生产工艺流程四三废的治理措施1.有机溶剂采用蒸馏塔回收，用于生产过程。残渣进行焚烧处理。2.废水中含有各类盐分与有机物，经生化处理后，无毒排放；3.有毒害性气体通过系列排毒装置引至烟囱高排；4.废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理，无机盐可采取相应的回收方式处理；根据我们的分析头孢氨苄的生产中主要在青霉素G酯化氧化过程中产生大量废物，因此我们针对此步骤设计了专门的废物处理方法2.树脂吸附法处理废水青霉素G酯化氧化产生的废水其生产过程中产生大量的废水(生产1kg头头孢G酸产生240kg废水)，废水中含有多种有机溶剂和有毒物质，抑止好氧微生物生长，降低废水生化处理的效率。如果在“三废”处理前，进行有效预处理，去除其中的溶剂和有毒物质，降低废水COD，不但可以降低三废处理的成本，还可回收溶剂、原料等，实现资源循环利用。废水是指青霉素G经氧化、扩环、重排后所得的头孢G酸经结晶、过滤后所剩的母液，来自某制药公司的头抱G酸生产工段，所含各物质的相关质量分数为：砒啶0.19％，甲苯0.4％，其它未知杂质及色素:pH为3.0，COD为80-90g/L废水成分复杂，单一使用一种树脂，难以达到较好效果，故采用多种树脂多级串联的方法进行试验探索，并设计了如图1的流程五课程设计的总结经过两周左右的奋战我们的课程设计终于完成了，在这次课程设计中我学到得不仅是专业的知识，还有的是如何进行团队的合作，因为任何一个作品都不可能由单独某一个人来完成，它必然是团队成员的细致分工完成某一小部分，然后在将所有的部分紧密的结合起来，并认真调试它们之间的运动关系之后形成一个完美的作品。这次课程设计，由于理论知识的不足，再加上平时没有什么设计经验，一开始的时候有些手忙脚乱，不知从何入手。在设计过程中，我通过查阅大量有关头孢氨苄的资料，与同学交流经验和自学，使自己学到了不少知识，也经历了不少艰辛，但收获同样巨大。在整个设计中我懂得了许多东西，树立了对自己工作能力的信心，相信会对今后的学习工作生活有非常重要的影响。而且大大提高了动手的能力，使我充分体会到了在创造过程中探索的艰难和成功时的喜悦。虽然这个设计做的可能不太好，但是在设计过程中所学到的东西是这次课程设计的最大收获和财富，使我终身受益。通过本次课程设计我们详细的学习和了解头孢类抗生素药品的发展历史和相关合成方法。头孢氨苄作为第一代头孢类抗生素，在生产和应用方面都已经非常成熟。世界各国在最近几年都加大力度研究酶法生产头孢氨苄的技术。我们相信在未来抗生素药类市场头孢氨苄仍会占据很大的比例通过这次课程设计发现这其中需要的很多知识我们没有接触过，去图书馆查资料的时候发现我们前边所学到的仅仅是皮毛，还有很多需要我们掌握的东西我们根本不知道。同时也发现有很多已经学过的东西我们没有理解到位，不能灵活运用于实际，不能很好的用来解决问题，这就需要我们不断的大量的实践，通过不断的自学，不断地发现问题，思考问题，进而解决问题。在这个过程中我们将深刻理解所学知识，同时也可以学到不少很实用的东西。首先，我怀着真诚的心要感谢我们的组员，我感谢他们给我的帮助，因为是他们的努力才让我们的设计得以顺利完成，我感谢他们不厌其烦的讨论设计过程中遇到的问题，我感谢他们认真收集有关头孢氨苄的相关资料，虽然所有的资料并不一定有用到。在设计的末期是我们一度寻找不到有关三废的处理资料，但是我们在经过仔细严谨的讨论后确定青霉素G酯化氧化过程中会产生大量废物，并以此为突破口解决了头孢氨苄生产的三废处理。并在这方面下了很大努力，因为没有现成的工艺流程。我们共同按照技术指导设计了相关工艺流程。对于攻克这个问题我们都感到非常自豪和喜悦，当然我们在此过程中遇到的不仅仅只有这个问题还有其他的。我在这就不一一列举了，我只想表达团队合作远远比一个人孤军奋战要强大的多。在这次课程设计中也使我们的同学关系更进一步了，同学之间互相帮助，有什么不懂的大家在一起商量，听听不同的看法对我们更好的理解知识，所以在这里非常感谢帮助我的同学。在这种相互协调合作的过程中,口角的斗争在所难免,关键是我们如何的处理遇到的分歧,而不是一味的计较和埋怨.在对工艺路线尽显选择的过程中，我们面临这相当大方的分歧。最后在大家努力下我们本着现实生产的需求考虑，我们最终达成一致我们认为无论是第一条还是第二条合成路线都过度依赖中间体7-ADCA，而7-ADCA是生产多种抗生素的原料。因此在国内一度脱销，价格也一度攀升。考虑到生产成本和利润，我们选择了第三条合成路线因为它能直接合成7-ADCA，虽然合成路线较长而且产生较多三废。但作为学习课程设计的课题我们一致认为这是一个优秀的反应路线。这不仅仅是在类似于这样的协调当中,生活中的很多事情都需要我们有这样的处理能力,面对分歧大家要消除误解,相互理解,增进了解,达到谅解…..也许很多问题没有想象中的那么复杂,关键还是看我们的心态,那种处理和解决分歧的心态