再生障碍性贫血11111

再生障碍性贫血(Aplasticanemia,AA)概念(Definition)：再生障碍性贫血（再障）是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。特点：骨髓造血功能低下，临床上有贫血，出血，感染综合征，外周血全血细胞减少，免疫抑制治疗有效。病因Etiology原发性：继发性：1.化学因素药物：氯霉素，抗肿瘤药等化学物质：苯等对骨髓的抑制：一部分与其剂量有关如苯及抗肿瘤药。一部分与个体敏感性有关，与剂量关系不大，如抗生素，磺胺药，杀虫剂等。病因2.物理因素：X线，放射性核素。3.病毒感染：病毒性肝炎(特别是丙型肝炎)，微小病毒B19感染。AA的分类：1．根据病情、血象、骨髓象及预后分类：AA急性再障，AAA慢性再障，CAASAA－ⅠSAA－ⅡAASAANSAA较实用2．从病因上分类：先天性（遗传性）AA：获得性AA：原发性继发性3.根据发病机制分类:有利于治疗的选择。发病机制Pathogenesis1.造血干（祖）细胞缺陷：包括质和量的改变。种子2.造血微环境受损：土壤3.免疫调节机制紊乱：虫子(主要发病机制)NK，IL-3，TNF，IFN↑；Th/Ts↓。造血干细胞质、量异常HSC、HPSHSC过度凋亡免疫异常造血微环境异常造血抑制因子↑T细胞增殖、分化抑制致病因素造血衰竭发病机制T细胞功能(细胞免疫)异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤，或（和）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。可以由其它疾病转化而来。临床表现Clinicalpresentations主要特点为：贫血、出血、感染。一般无肝、脾及淋巴结肿大。一、SAA：常有诱因、起病急、进展快、病程短、病情重。贫血进行性加重，出血部位广泛，感染重。死亡原因为脑出血和严重感染。临床表现二、CAA（NSAA）：起病及进展较缓慢，病程长达数年，起病前无明显诱因。以贫血为主，出血、感染较轻。较少有内脏出血和合并严重感染。实验室检查Laboratorytests一、血象：全血细胞减少，三种细胞减少程度不一定平行，无幼稚细胞，网织红细胞计数降低。SAA减少程度更严重：Ret＜0.005，绝对值＜15×109/L；中性粒细胞＜0.5×109/L；Plt＜20×109/L。NSAA：全血细胞减少，但达不到SAA的程度。Bloodsmear,May-Giemsastain,x400Bloodsmear,May-Giemsastain,x1000二、骨髓检查（确诊手段，强调多部位骨穿+活检）：造血组织呈向心性萎缩。肉眼观：穿刺稀薄，油滴增多(肥得流油)细胞学：一片荒凉，杂草丛生。骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到局灶性的增生灶，但巨核细胞减少或缺如(再障骨髓必须有的改变)。组织嗜碱细胞骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理组织诊断价值优于涂片法主要病变红髓造血细胞少于正常半数，脂肪组织比例增多，巨核细胞不见。正常造血组织（50.3％）急性再障：几乎全成脂肪髓，造血面积＜2.4％慢性再障多＜25％。Bonemarrowsmear,May-Giemsastain,x400Bonemarrowsmear,May-Giemsastain,x100骨小梁三、发病机制检查减低：CD4+细胞：CD8+细胞比值。增高：Th1:Th2型T细胞比值、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞、γδTCR+T细胞比例、血清IL-2、IFN-γ、TNF水平。骨髓细胞染色体核型：正常。铁染色：贮存铁增多。NAP染色：强阳性。溶血检查：均阴性。诊断与鉴别诊断DiagnosisandDifferentialdiagnosis诊断要点：确定AA1.有全血细胞减少，Ret0.01，淋巴细胞比例升高；外周血无幼稚细胞。2.一般无肝脾肿大。3.骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例相对增高，可有局灶性增生，必须有巨核细胞明显减少或缺如。小粒空虚（骨髓活检造血组织均匀减少）4.能除外其他全血细胞减少的疾病。(PNH，MDS，急性造血功能停滞，MH，MF等）。5.一般抗贫血药物治疗无效。诊断与鉴别诊断确定分型SAA-Ⅰ(AAA)的诊断标准：1.网织红细胞绝对值＜15×109/L。2.中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L。3.血小板计数＜20×109/L。4．骨髓增生广泛重度减低。SAA-I的中性粒细胞绝对值＜0.2×109/L，则为极重型再障（VSAA）SAA－Ⅱ诊断标准：CAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达到SAA－Ⅰ的诊断标准。临床上可以见到一个变化过程。从慢急AAACAA起病凶险，急；出血严重，常发生在内脏；感染严重，常发生败血症起病轻，缓；出血轻，皮肤和粘膜多见，感染轻，以上呼吸道为主血象Ret绝对值＜15×109/LRet绝对值＞15×109/L粒细胞缺乏（＜0.5×109/L)粒细胞减少（＞0.5×109/L)Plt＜20×109/L)Plt30~80×109/L骨髓象多部位骨髓增生极度减低骨髓增生减低或活跃，常有增生灶预后不良较好，少数死亡再生障碍性贫血（Aplasticanemia,AA)诊断与鉴别诊断鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）2.骨髓增生异常综合征（MDS）3.急性造血功能停滞4.急性白血病（AL）5.免疫相关性全血细胞减少6.恶性组织细胞增生病(MH)诊断与鉴别诊断鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）酸溶血(Ham)试验，蛇毒因子试验，尿含铁血黄素(Rou`s)试验均为阳性。CD55–、CD59–细胞增多。AA和PNH可相互转化。PNH-AA综合征。尿含铁血黄素试验(Rou`stest)阳性诊断与鉴别诊断2.骨髓增生异常综合征（MDS）血象呈现一系或两系减少，亦可全血细胞减少。主要表现为细胞质量异常骨髓象：病态造血为特征。注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。3．急性造血功能停滞：与SAA－Ⅰ相似。骨髓涂片片尾可见巨大原始红细胞，可呈自限性，充足支持治疗，约1月后可恢复4.急性白血病（AL）：低增生性白血病与再障混淆。可有原始细胞。奥尔(Auer)氏体5．免疫相关性全血细胞减少：可有全血细胞减少伴骨髓增生减低，但Ret、中性粒细胞比例不低。骨髓未成熟细胞有自身抗体，骨髓红系不低，有红系造血岛，Th2升高。免疫治疗有效。确诊：骨髓单个核细胞Coombstest阳性。诊断与鉴别诊断6.恶性组织细胞增生病多有高热，出血，肝、脾、淋巴结肿大、进行性衰竭。多部位骨髓检查可找到异常组织细胞。7．Fanconianeimia为先天性AA，可伴发育异常（皮肤色素沉着，骨骼畸形，器官发育不全等），易发展成为MDS，AL及其它恶性疾病。有Fanconi基因。染色体受丝裂酶素C作用后极易断裂。治疗Treatment要有耐心再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的指标：血小板正常。一、去除病因：不再与有害物质接触。二、支持及对症治疗。三、针对发病机制及分型的治疗。治疗支持及对症治疗：（一）保护措施：1．预防感染（注意个人及环境卫生，SAA住层流无菌病房保护性隔离）2．避免出血（防止外伤及剧烈活动）3．杜绝各类危险因素（药物）4．心理护理（二）对症治疗：1．纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb＜60g/L)，严格掌握适应症，防止继发性血色病。2．控制出血：止血药物：止血敏、EACE、PAMBA泌尿生殖系统出血时抗纤溶药禁用。血小板输注：严重出血及PLT＜20×109/L（最好HLA配型相配）血浆、凝血因子。3．控制感染：合理选用抗生素．怀疑感染时作药敏试验，寻找敏感抗生素。．首先应用强烈广谱抗生素，然后根据药敏试验应用抗生素。．注意二重感染，真菌感染防治。4．护肝治疗。治疗针对发病机制及分型的治疗(一)同种异基因造血干细胞移植（治愈手段）(二)促进造血(三)免疫抑制治疗(四)改善骨髓微环境(五)中医中药治疗针对发病机制及分型的治疗（一）同种异基因造血干细胞移植：治愈手段。．主要用于重型再障(首选治疗)。．最好在未输血（若要输血最好输HLA配型相配的供者的血，无感染及其他并发症。．年龄＜40岁；．有合适的HLA相合的供者。（二）促进造血1．雄激素2.细胞因子．（二）促进造血1．雄激素：．雄激素能刺激多能干细胞，促进CFU－S的分化同时可刺激肾脏分泌促红细胞生成素，促进造血祖细胞的分化，为CAA首选药物，适用于所有AA。．制剂：丙酸睾酮，康力龙，安雄、达那唑。发生疗效时间往往在用药2－3个月后，且需要有一定量残存的干细胞，有男性化及肝损害。2．造血生长因子：．适用于所有AA，尤其是SAA；用于免疫抑制剂同时或以后。．G－CSF：升高中性粒细胞；．GM－CSF：升高中性粒细胞和血小板；．EPO：红细胞；．IL－11：血小板（三）免疫抑制治疗1．抗淋巴／胸腺细胞球蛋白（ALG／ATG）：用于SAA（SAA－Ⅰ、SAA－Ⅱ、AAA）；2.环孢素（环孢素A、环孢菌素A、环孢霉素A，CsA）2．环孢素（环孢素A、环孢菌素A、环孢霉素A，CsA）是Ts细胞和Tc细胞克隆的杀伤剂，封闭IL-2受体，抑制T细胞产生干扰素，纠正免疫紊乱。．适用于所有AA；．剂量个体化（5~15mg/kg.d-1)，疗程＞1年，根据造血功能和T细胞免疫恢复情况调整用量；．注意副作用（肝、肾功能、牙龈增生、水钠储留）。3．其他．抗CD3单克隆抗体；．大剂量甲泼尼龙；．大剂量丙种球蛋白（HD－IVIg)；．麦考酚乙酯（骁悉，Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）;．环磷酰胺（CTX）。（四）改善骨髓微循环主要用于慢性再障。硝酸士的宁，一叶秋碱，654-2等。（五）中药。