周荣斌-糖皮质激素治疗脓毒症的是与非

1糖皮质激素治疗脓毒症的是与非糖皮质激素治疗脓毒症的是与非------ASingleASingle--LogBridgebetweenHellandHeavenLogBridgebetweenHellandHeaven北京军区总医院急诊科周荣斌SSC2008SSC2008脓毒症指南（脓毒症指南（11））脓毒性休克，充分补液和应用升压药后血压仍不稳定时，静脉给予氢化可的松。(2C)不推荐ATCH刺激试验筛选脓毒症休克中接受氢化可的松治疗的患者亚组。(2B)氢化可的松优于地塞米松。(2B)不需要应用血管加压药物时，停用类固醇药物治疗。(2D)SSC2008SSC2008脓毒症指南（脓毒症指南（22））如果没有氢化可的松，而替代品又缺乏盐皮质激素活性，可加用氟氢可的松50ug，1次／d，口服。在应用氢化可的松的情况下，是否加用氟氢可的松可自行选择。(2C)氢化可的松剂量应300mg／d。(1C)除非患者有内分泌疾病或皮质类固醇缺乏病史，不使用皮质类固醇治疗没有休克的脓毒症。(1D)使用正确误用或滥用救命良药误人性命糖皮质激素糖皮质激素治疗脓毒症治疗脓毒症Glucocorticoids(GCs)Glucocorticoids(GCs)关键问题关键问题什么情况下用什么时间用用什么用多少用多长时间激素是什么？具有特殊生理活性的物质具有特殊生理活性的物质由专门的特殊组织产生由专门的特殊组织产生释放入血释放入血作用于远距离靶器官作用于远距离靶器官类固醇激素性激素肾上腺激素雌激素孕激素雄激素盐皮质激素Na,K代谢糖皮质激素碳水化合物和蛋白质代谢肾上腺雄激素激素是什么？激素是什么？HPA轴H下丘脑P垂体A肾上腺轴9正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）皮质激素血液含量Physiologicaldoseofcortisol在正常个体中每天的产生：25-30mg/天(在急性应急时，即刻释放250-300mg)过度产生：CUSHING综合症：高达400mg/天不足:ADDISON病：0.8mg/天在长期治疗后突然停用皮质醇激素可以出现Addison样症状11糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖代谢：糖代谢：促进糖原异生促进糖原异生、减慢糖分解、减少糖利用→肝、减慢糖分解、减少糖利用→肝糖原↑、肌糖原↑、糖原↑、肌糖原↑、血糖↑血糖↑；；蛋白质：蛋白质：促进组织蛋白分解促进组织蛋白分解、抑制蛋白质合成→负氮平、抑制蛋白质合成→负氮平衡→生长减慢、肌肉消瘦、骨质疏松；衡→生长减慢、肌肉消瘦、骨质疏松；脂脂肪：肪：促进脂肪分解促进脂肪分解、抑制脂肪合成，、抑制脂肪合成，脂肪重新分布脂肪重新分布→向心性肥胖；→向心性肥胖；水电解质：潴钠排钾、利尿、低钙水电解质：潴钠排钾、利尿、低钙12糖皮质激素的药理作用抗炎：抗炎：免疫抑制：抑制细胞免疫；免疫抑制：抑制细胞免疫；抗毒：提高机体对细菌抗毒：提高机体对细菌内毒素内毒素的耐受力；的耐受力；抗休克：扩张血管和加强心肌收缩、降低血管对缩抗休克：扩张血管和加强心肌收缩、降低血管对缩血管物质的敏感性、稳定溶酶体膜；血管物质的敏感性、稳定溶酶体膜；脓毒症应用脓毒症应用GCsGCs的利与弊（的利与弊（4.84.8、、4.24.2））14降低膜通透性减轻充血抑制炎症细胞(L、M、N)向炎症部位移动阻止炎症介质释放(激肽类/组织胺/慢反应物质)稳定溶酶体膜抑制吞噬细胞吞噬抑制损伤组织的修复1抗炎作用感染性炎症非感染性炎症药理剂量15抑制中性粒细胞的吞噬2免疫抑制作用药理剂量降低网状内皮系统清除颗粒细胞或淋巴细胞的作用溶解淋巴细胞(使淋巴结、胸腺中淋巴细胞耗竭T细胞明显降低降低自身免疫性抗体免疫抑制163抗毒素作用药理剂量提高机体对有害毒素的应激能力减轻细菌内毒素对机体的损害缓解毒素血症症状减轻内源性致热源的释放对感染的高热有退热作用17解除小动脉痉挛增加心肌收缩力改善微循环感染性休克中毒性休克低血容量休克心源性休克4抗休克作用18应用GCs的弊端1.诱发和加重感染短程大剂量皮质激素已被证实这种不能改善脓毒症患者生存率，并发现与激素治疗有关的重复感染增加病死率192.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征•长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱•表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等203.消化道症状及溃疡病可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被发现）214.心血管系统症状主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等225.骨关节并发症因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死236.精神神经症状可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失常等亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变7.延迟伤口愈合8.抑制生长发育骨骺、软骨的增殖受抑制成骨细胞和新骨形成受抑制SSC2008SSC2008脓毒症指南（脓毒症指南（11））脓毒性休克，充分补液和应用升压药后血压仍不稳定时，静脉给予氢化可的松。(2C)不推荐ATCH刺激试验筛选脓毒症休克中接受氢化可的松治疗的患者亚组。(2B)氢化可的松优于地塞米松。(2B)不需要应用血管加压药物时，停用类固醇药物治疗。(2D)SSC2008SSC2008脓毒症指南（脓毒症指南（22））如果没有氢化可的松，而替代品又缺乏盐皮质激素活性，可加用氟氢可的松50ug，1次／d，口服。在应用氢化可的松的情况下，是否加用氟氢可的松可自行选择。(2C)氢化可的松剂量应300mg／d。(1C)除非患者有内分泌疾病或皮质类固醇缺乏病史，不使用皮质类固醇治疗没有休克的脓毒症。(1D)GCs应用历史回顾早期应用1998-20082008CORTICUS糖皮质激素用于脓毒症休克患者的辅助治疗已争论了数十年，30年前即开始应用短程大剂量皮质激素，但随后研究并未证实这种方法能改善患者生存率，并发现与激素治疗有关的重复感染所致病死率增加。2002年法国一项多中心随机对照研究表明,对血管活性药物没有反应的脓毒症休克患者存在相对肾上腺皮质功能不全(RAI),建议静脉内给予小剂量糖皮质激素。另两个小样本RCTAnnaneD.JAMA，2002，288:862–871BriegelJ.CritCareMed，1999，7:723–732BollaertPE.CritCareMed，1998，26:645–650CORTICUS2008年发表了氢化可的松治疗脓毒症休克的欧洲多中心研究(CORTICUS),发现不论患者肾上腺对促肾上腺皮质激素反应如何,应用小剂量氢化可的松尽管较快逆转休克,但对脓毒症休克患者28天病死率无明显影响,可能与糖皮质激素使重复感染和新发感染增加有关,因此,不推荐糖皮质激素作为脓毒症休克患者一般辅助治疗,而仅用于液体复苏和大剂量升压药后仍呈低血压状态的脓毒症休克患者。休克发生24～72h时，251例静脉滴注氢化可的松50mg，每6h1次，连用5d，后逐渐减量，疗程11d；248例予安慰剂。结果：不论患者肾上腺对ACTH反应如何，应用小剂量氢化可的松尽管能较快逆转休克，但对脓毒性休克患者28d的病死率无明显影响，治疗组和安慰剂组病死率分别为31％和34％，二者比较差异无统计学意义。应用应用GCsGCs的理论依据的理论依据伴发相对肾上腺皮质功能不全周围ＧＣ抵抗GC相对不足相对肾上腺皮质功能不全周围ＧＣ抵抗脓毒症GC相对不足炎症反应过度循环衰竭病情加重外源性GC相对肾上腺皮质功能不全的发生机制ＴＮＦ-α及促皮质素抑素抑制肾上腺功能并降低皮质醇水平机体ＡＣＴＨ水平偏低活化的淋巴细胞产生ＡＣＴＨ片段干扰经典ＡＣＴＨ的功能肾上腺皮质血液灌注不足周围ＧＣ抵抗的发生机制皮质醇向炎症部位转运障碍皮质醇向炎症部位转运障碍糖皮质激素受体糖皮质激素受体((ＧＲＧＲ))数目减少和亲和力下降数目减少和亲和力下降炎症部位皮质醇浓度调节异常炎症部位皮质醇浓度调节异常如何确定存在相对肾上腺功能不全以ＡＣＴＨ兴奋试验后皮质醇的升幅被削峰为特征临床症状和体征是决定诊断的关键因素快速ＡＣＴＨ刺激实验时，皮质醇增加幅度9μｇ/ｄｌ若任意时间血皮质醇水平低于552nmol/L（19.3ug/dl)相对肾上腺功能不全ＡＣＴＨ试验后血皮质醇低于690nmol/L（24.2ug/dl)FeaturessuggestingcorticosteroidinsufficiencySymptomsWeaknessandfatigueAnorexia,nausea,vomitingAbdominalpainMyalgiaorarthralgiaPosturaldizzinessCravingforsaltHeadachesMemoryimpairmentDepressionFindingsonphysicalexaminationIncreasedpigmentationHypotension(postural)TachycardiaFeverDecreasedbodyhairVitiligoFeaturesofhypopituitarismAmenorrheaIntoleranceofcoldClinicalproblemsHemodynamicinstabilityHyperdynamic(common)Hypodynamic(rare)OngoinginflammationwithnoobvioussourceMutiple-organdysfunctionHypoglycemiaLaboratoryfindingsHyponatremiaHyperkalemiaHypoglycemiaEosinophiliaElevatedthyrotropinlevels相对肾上腺功能不全和周围ＧＣ抵抗的发生率相对肾上腺功能不全:基于ＲＡＩ的不同定义,脓毒症及感染性休克时,其发生率为6.25%～75%周围ＧＣ抵抗:?相互矛盾？相互矛盾？理论上ACTH刺激试验对指导临床使用激素有重要作用，但对ACTH刺激试验的方法和检测值标准各家报道有较大差别，因此限制了其临床应用。一般应用皮质醇免疫测定方法检测血中总氢化可的松水平(结合蛋白和游离状态)，而测量游离皮质醇水平更为重要，游离皮质醇和总皮质醇水平依据血清蛋白水平而发生变化。由于测量方法不同，血浆皮质醇水平变化较大，而总皮质醇和游离皮质醇缺乏良好的相关性ACTH激发试验仅能反映肾上腺皮质的功能状态，对于HPA轴功能受损的严重脓毒症和脓毒性休克患者，更应关注HPA轴的整体功能水平适应证适应证————什么情况下用什么情况下用脓毒性休克时对容量复苏和血管活性药物反应差的患者脓毒症患者在没有出现休克时不推荐使用但是在有内分泌疾病和GCs治疗史的患者应继续予维持剂量或应激剂量的GCs药物选择药物选择————用什么用什么首选氢化可的松，甲基强的松龙龙只有在无氢化可的松时才考虑应用地塞米松如果氢化可的松无效或所选用激素无盐皮质激素效应时，建议可加用口服氟氢可的松50ug/d。如果患者已经应用氢化可的松可以选择联合应用氟氢可的松。剂量的选择剂量的选择————用多少用多少GCs剂量每天不应超过相当于氢化可的松300mg的剂量。给药与停药时机给药与停药时机————什么时间用，用多什么时间用，用多长时间长时间指南——空白2002年法国多中心研