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多巴胺Dopamine神经生物学系孙宁ningsun_cn@hotmail.com氨基酸递质GlutamateGABA广泛投射系统WidelyProjectingSystemsAcetylcholineDopamine多巴胺神经系统研究史1958年Carlsson(瑞典神经药理学家)首次报道，纹状体内多巴胺的含量占全脑的70%。提出脑内多巴胺不仅是去甲肾上腺素的前体，并可能是独立的神经递质。多巴胺神经系统研究史•帕金森病•精神分裂症•药物成瘾儿茶酚胺的化学结构都具备儿茶酚（邻苯二酚）的基本结构，总称为儿茶酚胺体内合成CAs的细胞有多巴胺能神经元去甲肾上腺素能神经元肾上腺素能神经元肾上腺髓质的嗜铬细胞神经元合成的CAs以神经递质形式发挥作用嗜铬细胞合成的CAs以激素形式发挥作用但合成途经完全一样。儿茶酚胺（CAs）儿茶酚胺的生物合成•酪氨酸羟化酶（TH）•多巴脱羧酶（DDC）•多巴胺-β-羟化酶（DBH）•苯乙胺-N-甲基转移酶（PNMT）•多巴胺合成涉及两个酶：TH和DDC，存在于胞浆，故多巴胺的合成均在多巴胺神经元的胞浆中进行；•去甲肾上腺素的合成,还需要DβH,该酶存在于囊泡内,所以去甲肾上腺素合成的最后一步只能在囊泡内进行。合成部位Asynapsethatusesnorepinephrine(NE)同源四聚体每个亚基分子量为60,000属可溶性酶两种形式还原型TH(TH-H2)，是羟化酪氨酸的有效型式氧化型TH,当L-DOPA形成时,TH-H2即变成氧化型TH,失去活力儿茶酚胺合成的限速酶辅酶：四氢喋呤（BH4）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylaseTH)TH的羟化作用机制:多酚化合物(DA,NA,A)THBH4金属双氢蝶啶螯合剂还原酶TH-H2BH2(还原型)(氧化型)L-DOPA酪氨酸虚箭头表示抑制剂的作用部位(氧化型)底物专一性•酪氨酸羟化酶具有很高的底物专一性，对位羟基酪氨酸（p-Tyr）是其专一性底物,而间位羟基酪氨酸（m-Tyr）许多酪氨酸的α-甲基衍生物中性氨基酸则都可对TH产生竟争性抑制•终产物DA、NA、A对TH的催化作用有反馈性抑制效应（与TH竟争BH4）•多巴脱羧酶含量多,底物特异性差,可催化芳香族左旋氨基酸,如组氨酸、酪氨酸、色氨酸,苯丙氨酸及5-HT等进行脱羧,是芳香族氨基酸的共用酶，故也称芳香族左旋氨基酸脱羧酶(aromatic-l-aminoaciddecarboxylase,AADC)。•若抑制此酶，则CA和5-HT的合成都受影响•辅酶：磷酸吡哆醛(pyridoxalphosphate)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylaseDDC)该酶也是体内伪递质形成的内在因素例：酪氨酸（Tyr）脱羧酪胺（tyramine）可被交感神经末梢摄取进入囊泡,取代和释放NA出现拟NA作用,表现为心血管功能兴奋作用可能引起NA大量释放导致出现高血压危象。故高血压患者忌服富含酪氨酸的食品和饮料。DDC儿茶酚胺的释放•儿茶酚胺主要通过Ca2+依赖的胞裂外排方式释放；•少量通过单胺类膜转运体的反向转运而释放。•重摄取：是儿茶酚胺递质失活的主要方式•酶解：被单胺氧化酶（MAO）或儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)降解儿茶酚胺的失活并不是所有释放儿茶酚胺的细胞都表达这四种合成酶,利用去甲肾上腺素的神经元不表达甲基转移酶（PNMT），释放多巴胺的神经元不表达DβH。这样，通过调控基因编码儿茶酚胺合成酶的表达，决定神经元的递质类型。合成儿茶酚胺的酶都存在神经元内，如何确定某一神经元合成某一种儿茶酚胺递质？多巴胺的神经通路脑内DA神经元主要集中在*中脑的黑质致密区(substantianigrazonacompacta,SNC,A9)*中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA,A10)、*下丘脑及其脑室周围。根据其神经纤维支配脑区情况,可将脑内DA神经元分为4类：*长轴上行性神经元(A8～A10)支配：纹状体边缘叶皮质大脑皮质*长轴下行性神经元(A11)支配：脊髓下丘脑视前区*短轴神经元(A11～A15)支配：第3脑室周围、丘脑、垂体等组织,所形成的DA神经末梢网络可对下丘脑激素释放的水平进行精确的调节*超短轴神经元(A16～A17)支配：嗅球和视网膜等部位。其中1，黑质-纹状体(nigrostriatalpathway)通路，（亦称中脑-纹状体DA神经系统的背侧组分）对运动控制很重要；在Parkinson’s病及其它运动障碍性疾病中都受影响。2，中脑-边缘(mesolimbic)传导束涉及情感，(亦称中脑-纹状体DA神经系统的腹侧组分)情绪,及3,中脑-皮层(mesocortical)传导束动机方面,与精神分裂症有关.OutInG7transmembranedomainreceptor2ndmessengersNH2COOH•D1受体家族：D1、D5•D2受体家族：D2、D3、D4•确定DA受体亚型的关键性指标对腺苷酸环化酶活性和G蛋白的不同影响对信号转导过程中表现出不同的生理功能和生化效应受体与选择性配体(激动剂和拮抗剂)的作用关系多巴胺受体脑内DA受体的分布•应用生理功能、电生理反应、药理作用，以及放射自显影技术，证实DA受体存在于：DA神经元的胞体-树突或末梢上突触后非DA神经元上与DA神经元无突触联系的非DA神经元上D1受体家族D1GsACcAMPcAMP.PKA使DARPP-32磷酸化(-)底物(靶)蛋白磷酸化蛋白磷酸酶Ⅰ的去(-)磷酸化作用产生生理效应+所以,磷酸化的DARPP-32抑制蛋白磷酸酶Ⅰ(PP-1)的活性，可使D1激活后的生理效应更持久,标志着D1受体活动增强.D1受体与磷脂酰肌醇信号途径•D1受体的激活可磷脂酰肌醇的代谢•这类D1受体主要存在于杏仁核而且在杏仁核密度很高•这类D1受体与AC酶活力和DARPP-32均无偶联D1GqPLCPIP2水解IP3DAG++Ca2+iPKC底物蛋白磷酸化生理效应＋D2受体家族D2受体家族•D2受体受体激活后，由Gi抑制AC，使AC活性下降，cAMP水平、PKA活性下降，DARPP-32和CREB等底物的活性也降低。此作用与D1受体Gs的增强作用完全相反。•D2受体受体激活后，由Gi蛋白的βγ亚单位也有信号转导的功能：▫激活AC2和AC4的催化作用▫激活PLC，促进IP3释放内质网的Ca2+，作用于CREB▫调控细胞膜上的K+通道（G蛋白偶联的内向整流K+通道）▫调控细胞膜上的Ca+通道DA受体的功能DA受体可位于突触前、或突触后。1，突触前的DA受体，主要是D2受体。D2受体作为自身受体存在于DA能神经末梢DA能神经元胞体DA能神经元树突作为自身受体，D2受体亚型有3种功能：①调制神经元放电:位于胞体、树突的自身受体激动抑制神经元放电抑制神经元放电:主要指SNC(A9),和VTA(A10)的DA神经元胞体,树突上的D2自身受体.由于这些受体被DA和外源性激动剂激活后,可抑制DA神经元的放电活动,作用的敏感性比纹状体突触后DA受体高6-10倍.因此小剂量激动剂优先激动自身受体抑制神经元的放电活动.②调节DA合成(调节合成酶活性)由位于神经末③调节DA释放梢的自身受体负反馈调节D2GiACcAMPcAMP.PKA底物蛋白磷酸化,TH的磷酸化,非磷酸化的TH活力极低DA合成＋－-2、突触后DA受体对运动和精神活动的调节*运动的调节突触后D1和D2都参与*精神分裂症患者D1功能减退,而D2功能亢进所以D2受体是抗精神病药物作用的靶受体多巴胺转运体(DAT)的重要作用多巴胺转运体(DAtransporter,DAT)位于DA神经元突触前膜中,重摄取DA,终止其生理效应。是毒物MPP+进入DA神经元的闸门，也是成瘾药物的作用靶点之一。多巴胺转运体(DAT)的重要作用▲DAT是可卡因和苯丙胺作用的靶部位可卡因可产生精神性欣快感和依赖性,苯丙胺能产生类似精神病症状两者机制不同:可卡因DAT阻滞剂,伏膈核是其重要作用部位苯丙胺促进DA释放,阻滞DA的摄取逆转DAT的转运过程80年代以来，对PD研究的两大突破性进展：①基底核神经回路的平衡失调成为PD病理的神经基础②黑质部位的DA氧化应激(oxidativestress)学说，为黑质DA神经元自发退变并发展为PD提供了发病机制的解释80年代初，美国的吸毒者自制毒品替代物，服用后产生极类似PD的临床症状。研究发现，此时的病理组织形态和都与PD极其相似,L-DOPA治疗的效果(Langston,1983)即出现黑质DA神经元退变,而VTA的DA神经元基本不受影响。后证实这种自制毒品中含有N-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶(N-methyl-4-pheny-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine,MPTP),是诱导PD模型的药物，现在成为复制PD模型的工具药物。MPTP致病的过程是：*MPTP首先穿过血脑屏障，被星状细胞中的酸性细胞器所捕获，*由这些细胞内的MAO-B转化为二氢吡啶(MPDP+)，再转化为离子化的N-甲基-4-苯基-吡啶(MPP+),释放到胞外*MPP+被DAT载入DA神经元内,并通过线粒体外膜上能量依赖性转运机制，进入线粒体集中起来。MPTP和MPP+与神经黑色素(neuromelanin)有很强的结合力，亦可储存在神经黑色素中MPP+的毒性可能有几个机制：*在MPDP+和MPP+的相互转化中产生大量的超氧阴离子自由基*MPP+的主要作用是选择性抑制线粒体电子传递链中的复合物Ⅰ(complexⅠ,电子传递颗粒中有4种复合物，其中复合物Ⅰ是通过辅酶Q催化NADH的氧化)干扰了ATP的合成，并使电子从传递链中逸出,与O2结合生成超氧阴离子自由基或羟自由基，它们不可逆地抑制复合物，最终导致DA神经元慢性死亡。*MPP+在纹状体持续的使DA释放，加剧了DA自身发挥氧化应激的毒性作用2产生帕金森氏病的作用机理