膜性肾病诊治进展LG

膜性肾病诊治进展袁丽君内蒙古林业总医院概述膜性肾病(membranousnephropathy，MN）是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。特发性膜性肾病分类家族性膜性肾病继发性膜性肾病男性多于女性，男女比例约为2：1，好发于中老年男性，发病高峰年龄为40-60岁。流行病学发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位吉林大学第二医院北京大学第一医院中南大学湘雅二院F.Yang,P.Luoetal.IntUrolNephrol(2015)47:327–333FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–519PingZhu,Hai--YanWang,etal.Nephrology20(2015)560–566发病机制A循环免疫复合物沉积B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.发病机制•上皮下免疫复合物的形成•补体激活•C5b-9膜攻击复合物形成•足细胞受损及病理改变足细胞损伤机制B细胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181临床表现肾病综合征：70%—80%；高血压：20%—40%；镜下血尿：20%—55%；肾静脉血栓形成：10%—60%，出现腰痛、血尿肾功能突然恶化；肾功能不全：4%—8%，但其余大部分肾功正常。疾病转归蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全诊断肾活检典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；M型磷脂酶A2受体（PLA2R）血清中检测抗PLA2R抗体;肾活检标本PLA2R染色1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondintype-1domain-containing7A,THSD7A）预后差异？病理分期？…….?BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.2009年由美国波士顿大学Beck[1]等报道M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol。2011；22:1137–114382%19%specificity89%BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关PLA2R抗体监测蛋白尿变化和预测缓解率德国汉堡医学中心ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.JAmSocNephrol(2014)25:1357–13661.BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,etal.NEnglJMed.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol22:1137–1143,2011PLA2R抗体：预测MN患者肾功能损伤的独立危险因素ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.ClinJAmSocNephrol(2014)9:1883–1890德国汉堡医学中心prospective,open,multicenterstudy2014（n=118，血清PLA2R抗体阳性MN患者）实验终点：血清肌酐增长=25%或血清肌酐=1.3mg/dl累计人数：69%withhighlevels；25%withlowlevels.平均时间：17.7months（highlevels）and30.9months（lowlevels）.anti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。Therest30%...?血清PLA2R抗体阴性MN？1型血小板反应蛋白7A域Thrombospondintype-1domain-containing7A（THSD7A）MarkusG.del,FlorianGrahammer,etal.NEnglJMed2015;372:1073-75.原发性膜性肾病———特异表达于足细胞NicolaM.Tomas,RolfA.K.Stahl，etal.NEnglJMed2014;371:2277-87.原发性膜性肾病———新足细胞抗原靶点循环1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体治疗策略•一般治疗•分级治疗原则•免疫抑制剂治疗治疗策略分级评价原则轻度进展危险尿检异常,肾功能正常,尿蛋白4g/d；中度进展危险（50-55%）肾功能正常,持续性蛋白尿4～8g/d;高度进展危险（65%-80%）不论肾功情况如何，持续性蛋白尿≥8g/d。PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960–966.治疗策略分级治疗原则轻度进展危险•减少蛋白尿，使用ACEI或ARB•.将血压控制至靶目标值（125/75mmHg）•密切追踪观察中度/高度进展危险•单用皮质激素治疗无效•激素+细胞毒药物/免疫抑制剂有效•环孢素有效肾功不全•肾功能不全（Scr309υmol/L）,或肾萎缩（长径8cm）•一般不用免疫抑制疗法治疗策略•推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月。(1B)•建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。(2B)•推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。(1C)•持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。初始治疗•对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月。(1C)•建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs。(2C)•若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4~8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月。(2C)替代治疗2012KDIGO指南免疫抑制治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治疗策略•不推荐单独使用糖皮质激素治疗；(1B)•不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗；(2C)•不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗；(2D)•不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗。(2C)•对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗。(2C)•对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。(2C)治疗无效2012KDIGO指南免疫抑制治疗不推荐作为初始方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治疗策略一线治疗静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治疗策略免疫抑制治疗替代方案神经钙调素抑制剂(CNI)他克莫司CsA：3.5-5.0mg/(kg·d)，分两次口服，每12小时1次，与泼尼松0.15mg/(kg·d)合用，维持6个月。•建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；•对于CsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1年；•对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药［1.5mg/(kg·d)］；•建议常规监测CsA血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104-146nmol/L(谷水平)或333-500nmol/L(服药2h后水平)被视为无毒。FK506：0.05-0.075mg/(kg·d)，分两次口服，每12小时1次，合用泼尼松，维持6-12个月。•建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量B细胞抑制剂利妥昔单抗（Ritumximab）•是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体•CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化•Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡利妥昔单抗（Ritumximab）现有利妥昔单抗（Ritumximab）治疗IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)类风湿性关节炎（1g/2w,共2次）Bcelldrivenprotocol(375mg/m2.w,共1次)治疗IMN的最佳方案？WaldmanM,etal.NatRevNephrol.2009;5:469-79.2002--2012利妥昔单抗（Ritumximab）有效诱导缓解IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis2014Mar;21(2):166-812015Fourdosesprotocolvs.BcelldrivenprotocolPieroRuggenenti,etal.JAmSocnephrol;2015.复合终点（completeorpartialremission）单一终点（completeremission）132名IMN患者（2001-2013年）5年复发率Ongoing利妥昔单抗（Ritumximab）vs.环孢素（Cyclosporine）利妥昔单抗+他克莫司vs.激素+环磷酰胺Ongoing治疗策略促肾上腺皮质激素（ACTH）主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；通过黑皮质素-1受体与足细胞直接作用[1],或诱导PLA2R受体免疫抑制[2],从而降低尿蛋白水平。1.LindskogA,EbeforsK,JohanssonME,etal.JAmSocNephrol.2010;21(8):1290-1298.2.BombackAS,TumlinJA,BaranskiJ,etal.DrugDesDevelTher.2011;5:147-153.促肾上腺皮质激素（ACTH）.Claudioponticellietal.amjkidneydis.2006V47N2:233-4040IU80IUH.P.Acthar®GelMichelleA.Hladunewich1,etal.NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577甲强龙+细胞毒药物合成ACTH合成ACTH梅奥诊所（n=20）意大利（n=32）雷公藤多苷(TW).左科,刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志.(2014)23:507-511.刘志红,李世军等.肾脏病与透析肾移植杂志(2009)19:303-309..雷公藤多苷VS雷公藤多苷+小剂量激素TW+PVSFK506+PN=100N=84治疗策略EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特发性MN（符合免疫机制剂治疗标准）意大利方案：糖皮质激素/烷化剂（1B）初始治疗（1C）复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者（2C）CNI联合泼尼松：环孢素A：3。5-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d,bid，在4-8周内将CNI剂量减至初始剂量的50%，继续治疗至少12个月（2C）停用CNI未缓解缓解起始治疗替代治疗（1C）重复肾活检（未分级）至少6M（1C）无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化治疗无效（2C）缓解，且无CNI肾毒性复发复发后仅重复意大利方案1次（2B）MN至少6个月继发性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等)小结IMN是一种自身免疫性足细胞疾病，预后差异较大；肾活检仍是诊断金标准，