药明康德合成资料合集2

1药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有MitsunobuReaction经典化学合成反应讲座(三)化学合成部执行主任:马汝建2目录1.简介2.Mitsunobu法醇的翻转3.Mitsunobu法醚化反应4.Mitsunobu氨基取代反应5.Mitsunobu硫代反应6.Mitsunobu卤代反应7.碳亲核试剂的Mitsunobu反应3Mitsunobu反应原理简介DEAD和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式（betaine）中间体活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体的pKa值（～13），否则亲核试剂的质子不能被该中间体夺取，反应不能进行.4Mitsunobu应用,手性醇的翻转ROROHR'OK2CO3MeOHROHMitsunobuDEAD,PPh3R'COOHR'COOH:AcOH,O2NCOOH5最早将Mitsunobu手性翻转用于天然产物的合成，只需一步就将5α-choletan-3β-ol转变为5α-choletan-3α-olMitsunobu应用,手性醇的翻转6Mitsunobu醇的翻转---应用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效7Mitsunobu分子内环化分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供一个有效的方法8Mitsunobu醚化反应Mitsunobu反应中，羟基可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。通常只限于酚羟基和pKa13的羟基，否则反应不能进行。但如果亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状。但如果亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，产物，对于较低活性的羟基，MitsunobuMitsunobu醚化反应也能进行醚化反应也能进行9Mitsunobu醚化反应OHClMeOOC+OHAcHNDEAD,Poly-PPh3AcHNOClCOOMe10NHOONHOOGHN3DPPANHOOOORRBocNHBocBocNHCbzNHSOORORBocNHTsOBocNHNsNs:NsHNRNO2SO2ClNO2SO2ClNO2SO2ClO2NNNNHNGGNNHOORRRNHONRRRNHOORTsNH2ArTfNHRNNNHNRMitsunobu氨基取代反应一些适合于一些适合于MitsunobuMitsunobu反应的胺衍生物：反应的胺衍生物：11Mitsunobu氨基取代反应12Mitsunobu氨基取代反应DPPA(diarylphosphorylazide)作为叠氮基团的来源,可以更方便地将羟基转变成叠氮基13Mitsunobu氨基取代反应磺酰肼与α--羟基取代炔经过Mitsunobu氨基取代反应，生成的产物不稳定，马上分解为丙二烯化合物，这是一个制备丙二烯化合物的比较便捷的方法14Mitsunobu硫代反应15Mitsunobu卤代反应在Mitsunobu反应中，用卤原子取代羟基生成卤代物也有报导，但其应用还不多见脯胺酸衍生物在经过Mitsunobu得到手性翻转的碘代产物16碳亲核试剂的Mitsunobu反应ArCOOEtCOOEtDEAD,PPh3HOArCOOEtCOOEtRCOOCH2CF3COOCH2CF3DEAD,PPh3HOR'RCOOCH2CF3COOCH2CF3R'NO2CNHOR'DEAD,PPh3NO2CNRRR'17小结一般手性醇翻转成其他氧，氮，硫衍生物时需要用Mitsunobu反应反应产物极性与副产物相差较大，效果较好。内部期刊上有一篇怎样除去副产物的文摘。在有其他选择如烷基化的时候，尽量不用Mitsunobu反应。1药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有Pd催化的偶联反应经典有机合成反应讲座(五)化学合成部执行主任:马汝建21.Suzuki反应2.Heck反应3.Sonogashira反应内容简介Pd催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛的主要有以下三类:3第一部分：Suzuki反应4在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura偶联反应。1.前言R1BY2R2X[Pd]R1R2+baseBY2=B(OR)2,9-BBN,B(CHCH3CH(CH3)2)X=I,Br,Cl,OSO2(CnF2n+1),n=0,1,4R1=aryl,alkenyl,alkylR2=aryl,alkenyl,alkynyl,benzyl,allyl,alkyl[Pd]=Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2base=Na2CO3,NaOCH2CH3,TIOH,N(CH2CH3)3,K3PO41.1Suzuki反应的通式5Suzuki偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物，最后进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。1.前言1.2Suzuki反应的机理61.前言1.3Suzuki反应的特点及研究方向这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。目前，Suzuki偶联反应的研究主要在以下几个方向：1.合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体；2.多相催化体系的Suzuki偶联反应研究；3.应用于Suzuki偶联反应的新合成方法研究。72.有机硼试剂的合成经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂和硼酸酯反应来制备。ArMgX+B(OMe)3ArB(OH)2H3O这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行。解决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试剂反应,可以避免二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的产生。反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。RLi+B(OPri)3ArB(OPri)2HCl2.1通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸82.有机硼试剂的合成通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例FFFBrMgEt2OB(OMe)3THFFFFB(OH)2PatentEP1191008A1ITMS(HO)2BTMS1.nBuLi,THF-78oC,15min2.B(OMe)3-78oC-25oC,30min3.H+/HClChem.Eur.J.2003,9,4430-444192.有机硼试剂的合成对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说,无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由Ishiyama率先取得了突破:通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应的芳基硼酸酯(yield:60-98%)。这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯,然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基-芳基偶联反应。2.2通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯XG(RO)2B-B(OR)2Pd(dppf)Cl2KOAcDMSO,80℃B(OR)2G102.有机硼试剂的合成1.溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥DMFdioxanetoluene。2.碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。3.催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。4.对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol%)的催化下此类反应可以接近定量的进行112.有机硼试剂的合成通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例BrKOAcBBOOOOBOOPd(dppf)Cl2DMSO,80℃,98%J.FluorineChem.;2005,126(4),483BHO2COHOHOHOHBHO2COOtoluene,refluxJ.Org.Chem.;2006,71(20),7915122.有机硼试剂的合成2.3烯基硼酸酯的制备2.4烷基硼酸酯的制备Brn-Bun-BuB(Oi-Pr)2Brn-BuB(Oi-Pr)21.HBBr2·S(CH3)22.i-PrOH87%89%Et2OKHB(Oi-Pr)3Organometallics1984,3,1392-1395.DHDOTDSBHBOTDSHHDDBIOOOTDSHHDDPd(dppf)Cl2NaOHHJ.Org.Chem.1998,63,458-460.133.Suzuki偶联的应用1.在整个Suzuki-coupling反应循环中，Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：ITfOBrCl2.芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：aryl–arylalkyl–aryln-propyl–n-propylethyl–ethylmethyl–methyl3.应用于Suzuki反应的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。143.Suzuki偶联的应用这一类反应是最常碰到的，所用的方法即为Suzuki偶联反应的普通操作：在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。碱多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O,也有CH3CN/H2O或dioxane/H2O。BrBrBMeOOHOHBrOMeNa2CO3,DME,refluxPd(PPh3)4Patent;US6518257B1(2003/02/11)3.1普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联153.Suzuki偶联的应用芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时,反应的速率很慢,收率很低。加入强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2,以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是:Ba(OH)2NaOHK3PO4Na2CO3NaHCO3。但是,用弱碱往往比用强碱反应干净一些。B(OH)2+ArXPd(PPh3)4aq.Ba(OH)2DME,80℃ArJ.Am.Chem.Soc.;120;28;1998;6920-6930.3.2大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应163.Suzuki偶联的应用NNHBrClFCNBOORRConditionsNNHClFCNCNBOHHOCNBOOCNBOO0%42%100%J.Organomet.Chem.2002,653,269