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抗生素β－内酰胺类抗生素抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗（见抗肿瘤药章）。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类(Carbapenems)、单环β－内酰胺类(Monobactams)。一、青霉素及半合成青霉素(一）青霉素（Benzylpenicillin）化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(PenicillinG)。青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与β-内酰胺环稠合而成性质：1．青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65~2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(BenzylpenicillinSodium)、青霉素钾(BenzylpenicillinPotassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末，2．β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。3．β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。4．青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。5．青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。在稀酸性溶液中(pH4.0)室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和青霉胺。在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。用途：临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。青霉素不耐酸，胃酸能导致β-内酰胺环裂环失去活性，口服无效，需注射给药。对一些人可引起过敏反应，严重的可导致死亡，应予注意。（二）半合成青霉素青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素.1．耐酸的半合成青霉素青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V(PenicillinV)，临床用其钾盐。青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团有关系。据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。2．耐青霉素酶的半合成青霉素青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。3．广谱的半合成青霉素青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N(PenicillinN)对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。青霉素N结构中6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。根据这一结构特点，在酰基α－位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林（Carbenicillin）、磺苄西林（Sulbenicillin）、哌拉西林(Piperacilline)等。4．半合成青霉素的一般合成方法半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanicacid,6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。5．氨苄西林钠(AmpicillinSodium)化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸钠盐，又名氨苄青霉素。性质：（1）母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧链上有一个手性碳原子(R),临床上以其右旋体供药用。（2）氨苄西林钠水溶液不稳定，可发生与青霉素类似的分解反应。氨苄西林在室温放置时，可生成聚合物失去抗菌活性。6位侧链含有游离氨基的β-内酰胺类抗生素（例如阿莫西林等）均可发生类似的聚合反应。将氨苄西林与丙酮缩合，制成氨苄西林的前药，称为海他西林(Hetacilline)可防止发生聚合反应，在体内经代谢水解生成氨苄西林发挥抗菌作用。用途：为广谱的半合成青霉素。用于敏感菌感染所致的泌尿系统、呼吸系统、肠道、心内膜炎、脑膜炎等。7．阿莫西林(Amoxicillin)化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。性质：1)．母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧链上有一个手性碳原子(R),临床上以其右旋体供药用。2)．结构中有碱性的氨基，弱酸性的酚羟基及酸性的羧基，5%阿莫西林水溶液的pH为3.5~5.5。3)．与氨苄西林相似，可发生与青霉素类似的分解反应；阿莫西林为6位侧链含有游离氨基的-内酰胺类抗生素，可发生类似氨苄西林的聚合反应。用途：为广谱的半合成青霉素。抗菌谱与氨苄西林相同。二、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素C(CephalosporinC)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四…代头孢菌素。头孢菌素C的化学结构中母核是由氢化噻嗪环与-内酰胺环稠合而成，7位上有D-α-氨基己二单酰胺基侧链。头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处：（Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。（Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β-内酰胺环的稳定性。（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。（Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。Ⅰ部位是7位酰胺基取代基R：7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性，如：头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cefaloridine）和头孢唑林（Cefazolin）等。7位酰胺基的α－位引入亲水性基团－SO3H，－NH2，－COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄(Cefadoxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢克洛（Cefaclor）、头孢哌酮（Cefoperazone），头孢磺啶（Cefsulodin）等。具有7位顺式－甲氧亚氨基－2－氨基噻唑侧链，可提高药物对β-内酰胺酶的稳定性，增强对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。许多第三代头孢菌素都具有氨基噻唑侧链，如：头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢甲肟（Cefmenoxime）等。Ⅱ部位：引入7α-甲氧基，增加了药物对－内酰胺酶的稳定性，头孢西丁（Cefoxitin）等一系列头霉素对β－内酰胺酶非常稳定。Ⅳ部位：如有-CH3、-Cl、杂环等基团时可增强抗菌活性，并改善药物在体内的吸收、分布等药物代谢动力学性质，如头孢曲松（Ceftriaxone）、头孢克肟(Cefixime)、头孢他啶(Ceftazidime)。第四代头孢菌素特点是3位含有带正电荷季铵，增加了药物对细胞膜的穿透力，如头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢克定（Cefclidin）等。Ⅲ部位S：氢化噻唑环中的硫原子用生物电子等排体-O-取代，称为氧头孢菌素（Oxacefalosprin）；用生物电子等排体-CH2-取代时，称为碳头孢烯（Carbacephem）类。碳头孢烯是一类新的β-内酰胺抗生素，不但活性强，而且有广谱、耐酶、长效作用。氯碳头孢(Loracarbef,Lorabid)是用碳取代头孢克罗中硫原子的化合物。拉他头孢（Latamoxef）是第一个用于临床的氧头孢烯。1．半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanicacid,7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。1.头孢氨苄（Cefalexin）化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。性质：（1）头孢氨苄微溶于水，水溶液的pH为3.5~5.5。（2）头孢氨苄固态时较稳定，其水溶液在pH8.5以下较稳定，pH9以上迅速被破坏。在氢氧化钠溶液中，β-内酰胺环裂环。用途：为第一代半合成头孢菌素。临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。2．头孢羟氨苄(Cefadoxil)化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。头孢羟氨苄为第一代半合成头孢菌素，抗菌谱与头孢氨苄类似。3．头孢拉定(Cefradine)化学名：(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。又名先锋霉素Ⅵ。头孢拉定为第一代半合成头孢菌素。抗菌谱与头孢氨苄类似。其游离酸可供口服，注射用头孢拉定为头孢拉定与适量碳酸钠的无菌粉末，或头孢拉定与适量精氨酸的无菌粉末。4．头孢呋辛钠(CefuroximeSodium)化学名：(6R,7R)-3-氨基甲酰氧甲基-7-[2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐。头孢呋辛钠结构中7位侧链上引入甲氧肟取代基，由于空间位阻作用，阻碍酶分子接近-内酰胺环。头孢呋辛钠为第