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2019/8/301困扰新世纪人类生存和社会经济可持续发展的焦点问题资源枯竭环境恶化人口剧增2019/8/30营养与出生缺陷2生殖健康是20世纪末提出的一项系统工程机遇挑战与提高人口质量控制人口数量生殖健康是我国的基本国策，是保证我国经济和社会全面可持续发展的关键2019/8/30营养与出生缺陷4出生缺陷的定义和特点一种婴儿出生前在母亲子宫内发生的发育异常轻微的发育异常——对身体影响不大严重的发育异常——导致死亡或残疾可在出生时即发现（如肢体畸形）也可在出生后经一段时间才发现（如智力低下）明显的缺陷——肉眼可见不明显的缺陷，需特殊诊断（如先天性代谢病）单发性缺陷——只影响身体的某一部分综合征——累及身体的多个部位2019/8/30营养与出生缺陷5出生缺陷的分类（按形成原因）变形缺陷异常压力使胎儿身体某部分形状改变裂解缺陷胎儿身体某些部分在发育过程中发生正常组织的外伤发育不良胎儿身体某部位的某种组织发育不良畸形缺陷胚胎早期身体机构发育异常2019/8/306出生缺陷的分类（按形成部位）神经系统畸形无脑畸形脑膨出脊柱裂（脊柱开裂、囊性脊柱裂、阴性脊柱裂）先天性脑积水小头畸形脑性瘫痪头部器官畸形先天性白内障小眼、小耳畸形副耳和耳凹小下颌2019/8/307腹壁缺损及疝腹裂畸形脐膨出膀胱外翻膈疝、脐疝、腹股沟斜疝消化系统畸形唇腭裂食道闭锁、狭窄和食道气管瘘先天性肥大性幽门狭窄先天性肠闭锁和狭窄先天性巨结肠直肠或肛门闭锁2019/8/308先天性心脏病（CHD）房间隔缺损室间隔缺损动脉导管未必法乐氏四联征肺动脉狭窄完全性大动脉转位泌尿生殖系统畸形尿道下裂先天性肾囊肿隐睾外生殖器两性畸形2019/8/309四肢畸形畸形足多（并）指（趾）畸形肢体短缺畸形先天性髋关节脱位皮肤畸形血管瘤色素痣遗传代谢病及多发畸形21三体综合征（先天愚型）苯丙酮尿症肝糖原累积症2019/8/3010出生缺陷的重要公共卫生意义出生缺陷的结局胎儿、婴儿死亡人类寿命损失儿童疾病、残疾沉重的负担社会家庭2019/8/3011出生缺陷是发达国家婴儿死亡的主要原因美国：是造成寿命损失的第五位原因婴儿死亡的21％是由出生缺陷造成的残疾人的第一位原因是脊柱裂每年为脊柱裂患者所花费的各种费用约2亿美元每年有100,000~150,000患有严重出生缺陷的婴儿出生其中：6,000名婴儿在出生后28天内死亡2,000名在未满周岁前死亡存活婴儿则患有不同程度的疾病或残基发展中国家情况更为严重澳大利亚澳大利亚澳大利亚中国出生缺陷的总发生率为73.07~142.1/万中国每年2000万新生儿中出生缺陷患儿有100万(5％)中国现有出生缺陷患者5000~6000万2019/8/3013其他心脏畸形中枢神经系统缺陷50％30％20％我国新生儿出生缺陷的主要类型2019/8/3014导致出生缺陷的因素有哪些?遗传因素和环境因素共同作用，但目前约60%的出生缺陷的原因尚不清楚只要有一条基因发生异常就可能导致出生缺陷，而仅仅决定人类面部特征（如眼睛的颜色、头发等）发育的基因就有大约100,000条2019/8/3015可能导致出生缺陷的因素：妊娠历史–距上次生育不足12个月–低出生体重儿生育史–有3次或3次以上流产史–5次以上妊娠史–有死胎史2019/8/3016可能导致出生缺陷的因素：饮食营养、生活方式–超重–体重过低–服用维生素不当–喝咖啡–吸烟、饮酒–个人习惯与众不同2019/8/3017物理、化学因素–化学物质暴露史–孕期放射线接触史（X-ray）–机械性压迫和损伤–高温、严寒、微波等工业“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂中，含有一些有致畸作用的化学物质目前巳经确认对人类有致畸作用的化学物质有：多环芳烃类、亚硝基化合物、烷基和苯类化合物、农药（如敌枯双）、重金属（如铅、砷、镉、汞等）二战:日本原子弹爆炸后存活孕妇中：28%流产;25%所生子女1岁内死亡;25%所生子女有中枢神经系统先天畸形2019/8/3018药物：处方药、非处方药–抗肿瘤药物氨基喋呤可引起无脑、小头及四肢畸形白血福恩、苯丁酸氮芥、环磷酸胺、6-疏基嘌呤等均能引起多种畸形–抗生素四环素可引起胎儿牙釉质发育不全链霉素可引起先天性耳聋新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形等–某些抗惊厥药物、抗精神病药物、抗凝血药、激素，等均有不同程度的致畸作用，可引起多种先天畸形2019/8/3019生物性、健康因素–宠物（猫）密切接触史–生殖器疱疹–淋病–梅毒–糖尿病–高血压–心脏病–癫痫–贫血–……生物性致畸因子穿过胎盘屏障直接作用于胚体作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等，或干扰胎盘的转运功能，破坏胎盘屏障，从而间接地影响胚胎发育已经确定对人类胚胎有致畸作用的生物因子有：风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体等对动物有明显的致畸作用的有：流行性腮腺炎病毒、流感病毒等怀孕后1月感染，畸形率为50%；怀孕后2月感染，畸形率为22%；怀孕后3月感染，畸形率为7%；风疹病毒→白内障、耳聋、先心巨细胞病毒→失明、小头、肝脾大单纯疱疹病毒→小头、小眼2019/8/3020Orangebars=highlysensitiveperiodsofdevelopmentwhenmajordefectsmaybeproduced;Greenbars=stageslesssensitivetoteratogenswhenminordefectsmaybeinduced.TheDevelopingHuman:ClinicallyOrientedEmbryology.1999.胚胎期（周）胎儿期（周）1234567891620-3638Periodofdividingzygote,implantation&bilaminarembryoC.N.S.hearteyeeyeearearbrainexternalgenitalia对致畸物不敏感重大先天畸形产前死亡功能缺陷和微小先天畸形fulltermIndicatescommonsiteofactionofteratogenheartpalatelimbs耳外生殖器牙齿下肢眼睛上肢心脏腭板中枢神经系统teeth2019/8/3021一、叶酸叶酸的主要生理功能参与氨基酸代谢参与核酸合成参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成，如肾上腺素、胆碱、肌酸等参与神经递质的合成2019/8/3022二、维生素B12维生素B12的生理功能参与蛋氨酸的合成参与脂肪酸代谢2019/8/30营养与出生缺陷23三、叶酸、维生素B12与出生缺陷先天性心脏病（congenitalheartdefects,CHD）神经管畸形（neuraltubedefects,NTD）2019/8/30营养与出生缺陷241.叶酸、维生素B12与CHDCHD是器官形成期时心血管系统发育异常导致的一组疾病。室间隔缺损房间隔缺损主动脉骑跨肺动脉狭窄法乐氏四联征等2019/8/30营养与出生缺陷25正常心脏模式图2019/8/30营养与出生缺陷26房间隔缺损室间隔缺损主动脉狭窄动脉导管未闭肺动脉缩窄主动脉缩窄2019/8/30营养与出生缺陷27TOF：法鲁氏四联征室间隔缺损肺动脉狭窄主动脉骑跨右心室肥厚2019/8/30营养与出生缺陷28全世界平均每年约有150万CHD患儿出生，我国约为20万；CHD病因复杂，遗传因素和环境因素在CHD发病中起重要作用，其中叶酸和VB12对其发生有重要意义。2019/8/30营养与出生缺陷292.叶酸、维生素B12与神经管畸形（NTDs)神经管畸形（NTDs）无脑儿脊柱裂脑膨出是影响各国人口质量的重大公共卫生问题给社会、家庭和政府造成极重的经济和精神负担2019/8/30营养与出生缺陷30关键时期神经管畸形是指由于胚胎在母体内发育至第3～4周时，神经管未能闭合所造成的先天缺陷这一时期的特点：•细胞快速分裂•神经管发育（17～30天）•神经管畸形发病率高（1‰）•无脑儿—大脑缺失/不发育•脊柱裂—脊索闭合不完全2019/8/30营养与出生缺陷31前神经孔未闭后神经孔未闭前神经孔后神经孔神经管形成：脊索诱导外胚层→神经板neuralplate→神经沟neuralgroove→神经褶neuralfold→神经管neuraltube→脑脊髓闭合闭合无脑儿脊髓裂脊柱裂2019/8/30营养与出生缺陷32怀孕早期缺乏叶酸、维生素B12是引起胎儿神经管畸形的主要原因，可导致以脊柱裂（spinabifida）、脑膨出（encephalocele）和无脑儿（anencephaly）为主的中枢神经系统发育畸形神经管畸形患儿存活率很低，尤其是无脑畸形一般于出生前或出生后短时间内死亡，脊柱裂患儿虽可存活，但多数将成为终生残疾2019/8/30营养与出生缺陷33我国神经管畸形的发病率平均为2.74‰；北方发病率高于南方，分别为4.8‰和1.0‰，农村发病率高于城市，我国每年约有8～10万神经管畸形患儿出生，占新生儿出生缺陷的30％左右育龄妇女在妊娠前1个月至妊娠后3个月每天服用400g叶酸，可有效预防神经管畸形的初发和复发2019/8/30营养与出生缺陷34维生素A孕期VA缺乏或过多均可导致出生缺陷动物实验显示缺乏VA主要造成眼缺陷，人类VA缺乏或过多可引起无眼、小头、输尿管畸形、肾积水、智力低下等•Hale（1933年），孕猪缺乏VA导致无眼畸形•孕鼠VA过量可导致仔鼠出现露脑、唇腭裂、眼缺陷等畸形•印度有报道VA缺乏导致的婴儿无眼和小头畸形•有报道孕早期每日口服25000IUVA，孕后期每日口服50000IU，引起婴儿双侧输尿管畸形，左肾积水2019/8/30营养与出生缺陷35维生素D、E、C孕期VD缺乏主要影响胎儿骨骼和牙齿发育，可导致先天性佝偻病、低钙血症等大鼠缺乏VE可致子代露脑、无脑、脊柱侧突、脐疝、足趾畸形、唇裂等先天畸形，并可导致胎仔低出生体重发生率增高VE还可影响晶状体发育，导致先天性白内障（大鼠）VC缺乏可导致豚鼠胶原合成降低，在人类可导致低出生体重儿和早产儿发生率增高2019/8/30营养与出生缺陷36维生素B1、B2孕鼠VB1缺乏可引起仔鼠死亡率增高，出生体重低；在人类可引起新生儿先天性脚气病大鼠、小鼠、猪孕期缺乏VB2可致子代出现骨骼、软组织、神经系统、脸面结构发育异常及联体等先天畸形人类孕期VB2缺乏可导致未成熟儿及死产发生率增高2019/8/30营养与出生缺陷37常量元素——钙、磷、钠、钾、镁孕妇严重的钙磷缺乏将影响胎儿的正常发育和钙化，引起先天发育畸形低钠可影响胎鼠的脑发育（重量、胆固醇、蛋白质、RNA）Crocker对33个人胚肾（5－12周）的研究提示：低钾可使肾脏发育不正常（输尿管芽枝和肾单位减少），具有致畸作用动物实验表明孕期缺镁与胚胎吸收、死亡和畸形密切相关，畸形类型包括唇裂、短舌、脑水肿、小颌或无颌、多趾、并趾、短尾或圈尾、肺叶小或缺损、膈疝及肾积水等2019/8/30营养与出生缺陷38微量元素——锰锰缺乏可引起包括骨骼异常、共济失调及脑功能异常在内的先天性缺陷•孕鼠缺锰可致胎鼠骨骼生长异常（软骨发育不良、长骨发育短厚、颅骨性状变异、内耳石固化异常及软骨基质缺损等），新生仔鼠先天性共济失调，死亡率高•孕鼠缺锰可致胎鼠惊厥发生率高，脑电图异常•人体研究显示，有惊厥性紊乱的儿童中1/3血锰含量低，癫痫儿童母亲血锰含量低2019/8/30营养与出生缺陷39微量元素——锌动物实验和人体观察均发现缺锌可引起子代先天畸形•孕鼠6－14天缺锌致胎鼠畸形率为50%左右•畸形类型包括：唇腭裂、无脑、露脑、脑积水、脊柱裂、四肢畸形、小眼或无眼、肺叶缺损等•埃及、伊朗等缺锌地区脊柱裂和无脑儿发生率高•有报道在316名孕妇中产出畸形婴儿的10名孕妇中有