NSAIDs相关性溃疡的防治策略

NSAIDs相关性溃疡的防治策略甘肃省第二人民医院张鑫损害因素保护因素保护因素粘膜屏障粘液HCO3－屏障细胞更新粘膜血流前列腺素表皮生长因子损害因素胃酸-胃蛋白酶Hp感染药物烟酒胆盐胰酶其他消化性溃疡的发病机制常见病因幽门螺杆菌(Hp)感染非甾体抗炎药(NSAIDs)胃酸、胃蛋白酶其他因素NSAIDs的应用全世界每天3千万人278张处方/1000人国内，销量仅次于抗感染药，位居第二NSAIDs胃肠道损害：一个世界性的医学问题NSAIDs致消化道损伤机制抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270.NSAIDs对黏膜的保护作用血流量，黏液和HCO3-合成/分泌前列腺素（PG）合成环氧合酶(COX)活性白三烯等细胞毒性物质释放直接刺激GI黏膜其他因素：如Hp感染等消化道黏膜损伤局部作用全身作用临床明显损害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991溃疡形成长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率010203040506070其他(109)1NSAID(170)非诺洛酚钙(41)双氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)优布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)阿司匹林的适应症•肌-骨骼疾病•冠心病•脑血管疾病•痛经•预防癌症•感冒抗血小板治疗抗血小板治疗心肌梗死每3例减少1例每天1片阿司匹林脑梗死每4例减少1例Baskinetal1976阿司匹林局部刺激作用ArachidonicacidCOX-1(constitutive)COX-2(inducedbyinflammatorystimuli)Aspirin•Gastrointestinalcytoprotection•Plateletactivity•Inflammation•Pain•FeverProstaglandinsProstaglandinsCOX-2selectiveNSAIDsVane&Botting1995阿司匹林导致消化性溃疡的系统性作用消化性溃疡的症状上消化道症状•腹痛、烧心、恶心、呕吐、消化不良粘膜病损•内镜或X线所见严重并发症•出血、穿孔和梗阻AnnInternMed1995杨兆忠等.中华糖尿病杂志2011;3(1):22-26.普通溃疡特点：以疼痛为首发症状（慢性、周期性、节律性）NSAIDs相关性溃疡特点：疼痛缺如或无明显节律性，首发症状多为出血VS死亡率5-10%RostomA,etal.CochraneDatabaseSystRev2002;(4):CD002296LanasA,etal.BMCMed2011;9:38.长期NSAIDs治疗患者内镜下溃疡率为40%，其中无症状率高达85%内镜下溃疡者40%1NSAIDs相关性溃疡无症状率高达85%1*93.4%患者存在一项以上消化道风险因素2*60.3%患者被定义为高风险患者2大溃疡多发性GUDU易出血AmJMed1998NSAIDs相关性溃疡的危险因素相关既往史年龄同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他NSAIDs类药物慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）伴幽门螺杆菌感染不良生活习惯：酗酒、吸烟老年患者更易感0123455960-7980O.R.年龄（岁）HenryD,Gastroenterol19932.03.04.2WomenO.R.5.4MenO.R.1.9老年人更具危险性患关节炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种药物可能性大在西方国家65岁以上人群1020%服用抗血小板药物NSAIDs相关性溃疡的危险因素相关既往史年龄同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他NSAIDs类药物慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）伴幽门螺杆菌感染不良生活习惯：酗酒、吸烟多种NSAIDs药物同时使用显著增加上消化道出血风险单用昔布类单用低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林+昔布类上消化道出血风险LanasA.Gut2006;55:1731–1738.NSAIDs相关性溃疡的危险因素相关既往史年龄同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他NSAIDs类药物慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）伴幽门螺杆菌感染不良生活习惯：酗酒、吸烟Hp感染增加溃疡危险性36.421.519.411.8010203040%溃疡病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-Huangetal.Lancet2001Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patients1.GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等，《流行病学》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.NSAIDs相关胃肠道危险因素人群：风险评估2阿司匹林给药方案与溃疡的相关性用药剂量用药时间剂型Weiletal1995用药剂量的影响RelativeriskAspirin,75mgoncedailyAspirin,150mgoncedailyAspirin,300mgoncedailyNSAIDsAspirin+otherNSAIDs012345678服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰用药时间的影响剂型的影响阿司匹林局部作用直接刺激并损伤胃肠黏膜全身作用抑制COX环氧化酶活性，减少前列腺素合成消化道黏膜损伤阿司匹林普通片阿司匹林肠溶片对阿司匹林消化道损伤贡献较大阿司匹林肠溶片虽然减少了药片在胃酸环境中的分解，减弱了对胃肠黏膜的局部直接刺激作用。但阿司匹林致消化道损伤主要通过抑制COX减少前列腺素合成这一途径，故局部作用的减弱并不足以影响阿司匹林相关消化道损伤风险AbajoFJ,etal.BMCClinPharm2001;1:1.阿司匹林普通片和肠溶片均会增加上消化道出血和穿孔风险AbajoFJ,etal.BMCClinPharm2001;1:1.穿孔出血RR=2.4(95%CI1.1-5.0)RR=1.6(95%CI1.1-2.5)RR=2.2(95%CI1.5-3.2)RR=2(95%CI1.6-2.4)00.5123456肠溶片普通片肠溶片普通片上消化道溃疡出血风险增高阿司匹林所致消化道损伤的特点抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270.•发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰•剂量：-阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加-消化道损伤风险随剂量增大而明显增加-建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75-100mg/d)•剂型：不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险的差异无统计学意义•年龄：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大•Hp感染：-Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用-在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件患者应检测并根除Hp•联合用药：阿司匹林与其他NSAIDs药物、抗血小板或抗凝药物联用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主减少NSAIDs相关溃疡的策略用非NSAIDs止痛药,选用选择性COX-2抑制剂停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物尽可能小剂量根除幽门螺杆菌联合抗溃疡药物•质子泵阻滞剂•米索前列醇36413402318028061073533N=4047N=402936443389316327961071513#atRisk:RofecoxibNaproxen罗非希布萘普生随访月数00.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.024681012出现胃肠溃疡的时间AllPatientsRandomized累计发病率(%)Bombardieretal.NEnglJMed.2000.VIGOR研究COX-2抑制剂致溃疡作用明显下降减少NSAIDs相关溃疡的策略止痛治疗：用非NSAIDs止痛药,选用选择性COX-2抑制剂停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物尽可能小剂量根除幽门螺杆菌联合抗溃疡药物•质子泵阻滞剂•米索前列醇氯吡格雷氯吡格雷75mg与阿司匹林325mg相比•氯吡格雷组胃肠道出血的发生率低于阿司匹林组•氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率低于阿司匹林组氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血？PPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性氯吡格雷合用PPI制剂使氯吡格雷的作用降低PPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19GilardMetal.JAmCollCardiol2008奥美拉唑泮托拉唑、雷贝拉唑JolantaM.etal.AmHeartJournal，2009减少NSAIDs相关溃疡的策略止痛治疗：用非NSAIDs止痛药,选用选择性COX-2抑制剂停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物尽可能小剂量根除幽门螺杆菌联合抗溃疡药物•质子泵阻滞剂•米索前列醇Plachetkaetal.AmericanGastroenterologicalAssociationMeeting2003.胃酸与NSAIDs所致上消化道损害具有相关性020406080100500004000300020001000总体胃酸酸度(mmol•hour/L)无病理改变的可能性(%)国内外共识和指南强烈推荐PPI是防治阿司匹林相关消化道损伤的首选药物1.BhattDL,etal.JAmCollCardiol2008;52(18):1502-15172.AbrahamNS,etal.AmJGastroenterol2010;105(12):2533-49.3.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;2(3):264-252.2008ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治疗和应用NSAID的胃肠道风险2010ACCF/ACG/AHA专家共识更新2012抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识PPI抑酸能力在NSAIDs相关溃疡防治中的作用1.LazzaroniM,PorroGB.Drugs2009;69(1):51-69.2.2008消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(黄山)强效持久抑酸，有效防治NSAIDs相关溃疡PPI是目前阻断NSAID相关酸性损伤机制的最优选择‐抑制胃酸分泌，提高胃内pH，提高胃黏膜对NSAID的耐受性，降低潜在的NSAID相关损伤胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系‐如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3，每天维持18-20h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用‐显著降低用NSAIDs6月后再出血率（4%vs19%)NewEngJMed2001‐显著降低用Aspirin1年后再出血率（2%vs.15%)NewEngJMed2002NSAIDs相关消化道损伤的危险程度（美国2009）NSAIDs相关溃疡并发症预防方案总结（美国2009）抗血小板治疗患者消化道损伤的处理流程抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270.评估抗血小板治疗的适应证评估消化道出血的风险(符合下列≥1项)：•消化性溃疡及并发症病史•消化道出血史•双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗检测Hp，如阳性则给予治疗下列≥2项危险因素：•年龄≥65岁•使用糖皮质激素•消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RA是否