第四十三章-人工合成抗菌药

43-1第四十三章人工合成抗菌药1基本要求[TOP]1.1掌握氟喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过程、临床应用、不良反应；磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过程、不良反应；甲氧苄啶与磺胺类的协同抗菌作用机制及临床应用。1.2熟悉环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺药的特点。1.3了解喹诺酮类抗菌药的分类、磺胺类抗菌药的分类、其它药物的特点。2重点难点[TOP]2.1重点药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用和主要不良反应。2.2难点药物的抗菌作用机制、各药物的特点、重要不良反应3讲授学时[TOP]建议3学时4内容提要[TOP]第一节第二节第三节4.1第一节喹诺酮类抗菌药[TOP]4.1.1药物分类第1代喹诺酮类药物萘啶酸现已很少使用。第2代药物吡哌酸对大多数革兰阴性菌有效，但仅限于治疗泌尿道和肠道感染。氟喹诺酮（fluoroquinolones）是第3代喹诺酮类药物，包括诺氟沙星（norfloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）等；90年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。4.1.2抗菌作用特点属广谱杀菌药。90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了原有氟喹诺酮类对革兰阴性菌的良好抗菌活性外，进一步增强了对革兰阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用；特别是提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性，并显示出良好的临床效果。但是，对于铜绿假单胞菌仍以43-2环丙沙星的杀灭作用为最强。4.1.3抗菌作用机制DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌的重要靶点，药物与酶结合形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，并抑制酶的切口活性和封口活性，从而抑制细菌DNA复制而达到杀菌作用。拓扑异构酶IV是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶IV通过解除DNA结节、解环连体和松驰超螺旋的功能，协助子代染色质分配到子代细菌，在DNA复制过程中发挥重要作用。喹诺酮类通过对拓扑异构酶IV的抑制作用，干扰细菌DNA复制。4.1.4耐药性耐药细菌可因基因突变导致GyrA亚基Ser83或PacC亚基Ser80位点的氨基酸改变，使酶与药物的亲和力下降；亦可因外膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭，药物无法通过膜通道进入菌体。金葡菌耐药时，药物主动外排的NorA蛋白基因表达过量，可将喹诺酮类药物自菌体内泵出。本类药物间有交叉耐药。4.1.5体内过程氟喹诺酮类口服吸收良好，食物一般不影响吸收。肺脏、肾脏、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞的药物含量均高于血浆。培氟沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄；氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上，以原形经肾脏排出；对于其他多数药物，肝、肾两种消除方式均很重要。4.1.6临床应用氟喹诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药等特点。临床用于泌尿生殖道感染、呼吸系统感染、肠道感染与伤寒。氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。对于其他抗菌药物无效的儿童重症感染，可选用氟喹诺酮类；囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时，应选用环丙沙星。4.1.7不良反应①胃肠道反应：可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。②中枢神经系统毒性：轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、抽搐、惊厥等。氟罗沙星诺氟沙星司帕沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。③光敏反应：表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星诱发的光敏反应最常见。其他药物光敏反应的发生率为依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星。④心脏毒性：罕见但后果严重。可见Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动43-3过速（TdP）、室颤等。TdP临床发生率为司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星。⑤软骨损害：多种幼龄动物实验结果证实，药物可损伤负重关节的软骨；临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。其他不良反应包括跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应等。4.1.8常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染。多数厌氧菌对其耐药；对支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染无临床价值。环丙沙星对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于革兰阴性菌所致各种感染。有适应症的感染患儿亦可使用。多数厌氧菌对其不敏感。氧氟沙星保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。左氧氟沙星对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但可用于治疗。洛美沙星对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相似，对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星。可使裸鼠皮肤发生癌变。司帕沙星消除t1/2超过16h。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。莫西沙星对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。加替沙星对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。4.2第二节磺胺类抗菌药[TOP]磺胺类药物（sulfonamides，磺胺药）属广谱抑菌药，曾广泛用于临床。近年，其临床应用明显受限。但是，磺胺药对流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等感染性疾病疗效显著，在抗感染治疗中仍占有一定的位置。4.2.1药物分类43-4磺胺药分为三大类，包括用于全身性感染的肠道易吸收类、用于肠道感染的肠道难吸收类如柳氮磺吡啶、以及外用磺胺类如磺胺米隆（sulfamylon）和磺胺嘧啶银（sulfadiazinesilver）。根据t1/2的长短，肠道易吸收类进一步分为短效类如磺胺异噁唑（sulfafurazole）和磺胺二甲嘧啶（sulfadimidine）；中效类如磺胺嘧啶（sulfadiazine）和磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole）；以及长效类如磺胺多辛（sulfadoxine）和磺胺间甲氧嘧啶（sulfamonomethoxine）。4.2.2抗菌谱对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属；也对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。但是，对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。4.2.3抗菌作用机制磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。PABA与二氢蝶酸合酶的亲和力比磺胺药强数千倍以上，使用磺胺药时，应首剂加倍。脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA，它们均可减弱磺胺药的抗菌作用。4.2.4体内过程磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。4.2.5临床应用①流行性脑脊髓膜炎：SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。②泌尿道、消化道、呼吸道感染：选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。③溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎：选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。④烧伤或大面积创伤后的创面感染：SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML。⑤沙眼、角膜炎和结膜炎：磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。4.2.6不良反应43-5①泌尿系统损害：可产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用磺胺嘧啶或磺胺甲噁唑时，应适当增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周者，应定期检查尿液。②过敏反应：局部用药或服用长效制剂易发生。可见药热和皮疹；偶见多形性红斑；偶见剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。③血液系统反应：长期用药可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间应定期检查血常规。④神经系统反应：少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。⑤其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振。新生儿、早产儿、孕妇和哺乳妇女不应使用磺胺药，以免药物竞争血浆白蛋白而置换出胆红素，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增加导致黄疸，游离胆红素进入进入中枢神经系统导致核黄疸。4.3第三节其他合成类抗菌药[TOP]4.3.1甲氧苄氨嘧啶与复方新诺明甲氧苄啶（TMP）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ）相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍。细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。复方新诺临床明用于大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎；霍乱弧菌引起的霍乱；伤寒沙门菌引起的伤寒；志贺菌属引起的肠道感染；卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。4.3.2呋喃妥因对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿路感染等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。常见恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状；偶见皮疹、药热等过敏反应；大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等。4.3.3呋喃唑酮（痢特灵）口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与呋喃妥因相似。主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应同呋喃妥因。4.3.4甲硝唑43-6其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠盐摄入。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等。