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儿童肾病综合征的诊断与治疗晋宁县妇幼保健中心—栾绍唐一、肾病综合征的定义及其特点（一）定义肾病综合征(NS)是一组多种原因引起的肾小球滤过膜通透性增加，导致大量血浆蛋白从尿中丢失而引起的一系列病理生理改变的临床综合征。（二）临床特点NS具有四大特点：大量蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症以及水肿。其诊断指标为蛋白尿：≥50mg/（kg·d），40mg/（h·m2）；低白蛋白血症：30g/L；高脂血症：总胆固醇（TC）220mg/dl或5.7mmol/L。（三）流行病学NS发病年龄多为学龄前儿童，3～5岁为发病高峰，年发病率为2／100000～4／100000，男性多于女性。我国部分省市医院住院患儿统计资料显示，NS患儿约占泌尿内科疾病患儿的21%～31%，并且有逐年增多的趋势。二、肾病综合征的病因及发病机制NS的病因及发病机制很复杂，目前尚不确。（一）根据病因，临床将其分为三类：1.原发性肾病综合征，也称为特发性肾病，病因尚不明确，儿童NS几乎90%以上属于此类肾病。2.继发性肾病综合征，是指在诊断明确的原发病基础上出现的NS。包括感染、药物中毒、全身性疾病、代谢性疾病、遗传性疾病等，小儿临床以系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙肝病毒感染相关肾病最为常见。3.先天性肾病综合征。（二）肾病综合征的发病机制肾病综合征的病变部位是肾小球的滤过膜。肾小球的滤过膜电荷屏障消失，机械屏障消失，以及系膜细胞发生收缩时，均可造成滤过膜通透性的增加，从而导致蛋白尿的形成。1.电荷屏障：各种原因导致的肾小球滤过膜的内皮细胞以及上皮细胞表面的糖蛋白减少或结构发生破坏时，均可造成肾小球滤过膜的电荷屏障消失，导致血浆蛋白漏出，进而形成蛋白尿。电荷屏障的减弱和消失主要见于微小病变型肾病。上图主要反映的是肾小球滤过膜上皮细胞足突的融合。2.机械屏障：各种原因引起的抗原-抗体复合物形成，其作用于肾小球的滤过膜，可导致内皮细胞窗孔，以及上皮细胞间裂孔的孔径直径大小发生改变，从而导致肾小球滤过膜机械屏障的减弱或消失，使血浆中的大分子物质漏出。机械屏障的减弱或消失主要见于非微小病变型肾病。3.肾小球滤过膜的通透性增加的机制：确切机制还不是十分的清楚，但随着肾活检在临床的广泛开展，以及基础医学的进展，提出了以下几种学说。（1）T细胞功能紊乱学说：早在20世纪70年代，有人提出T细胞功能紊乱与肾病综合征有关。此后，大量的动物实验以及临床研究表明，肾病综合征患儿，T细胞不但在数量的分布上出现异常，而且存在着细胞间相互调节作用的紊乱。抑制性T细胞，即CD8的增加，可以导致机体产生某种对肾小球基底膜有毒性作用的淋巴因子。从而消弱了阴电荷屏障，使滤过膜的通透性增加。而辅助性T细胞，即CD4数量减少和功能的降低。使B细胞产生抗体的功能降低，致肾病综合征患儿易合并病毒及细菌感染，而使肾病复发。（2）细胞因子表达异常学说：实验动物及人类肾病研究表明，肾病综合征患儿血循环中存在着一些细胞因子，这些细胞因子具有血管通透活性，参与了蛋白尿的发生。参与肾病综合征分子的发病的细胞因子主要包括，白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素2受体（IL-2R）、血浆白细胞介素2受体（sIL-2R）、白细胞介素6（IL-6）以及GP130。在20世纪80年代后期，又发现了一种新的细胞因子，命名为白细胞介素8（IL-8）。其可影响肾小球基底膜（GBM）含硫化合物的代谢，从而改变其肾小球滤过膜的电荷屏障。肿瘤坏死因子（TNF）可由单核细胞、T淋巴细胞、肾小球系膜细胞产生，其可抑制肾小球上皮细胞合成硫酸类肝素蛋白多糖。SIRS是一种可溶性的免疫抑制因子，由T抑制细胞产生，能抑制B细胞的抗体产生，以及迟发超敏反应的发生。（3）呼吸道病毒基因反式激活学说：大约70%的肾病综合征的发病、复发加重前均有呼吸道病毒的感染。上呼吸道感染引起肾病综合征加重和复发，是机体对感染的非特异性反应。与细胞基因反式激活引起尿蛋白排泄量增加有关。呼吸道病毒基因反式激活，可引起肾小球基底膜硫酸乙酰肝素分解代谢加强，合成代谢减少，从而导致电荷屏障的破坏。二、病理生理（一）大量蛋白尿肾小球滤过膜通过机械屏障及电荷屏障，限制血浆中蛋白分子的漏出。当各种原因导致的肾小球滤过膜的电荷屏障消失或机械屏障消失时，均可造成滤过膜的通透性增加，导致蛋白尿的形成。此外，在某些血管活性物质的作用下，肾小球系膜细胞的收缩，也可以造成滤过膜的通透性增加，导致蛋白尿的发生。电荷屏障导致的蛋白尿，多为选择性蛋白尿。机械屏障的消失导致的蛋白尿，为非选择性的蛋白尿。大量蛋白尿是肾病综合征最基本、最重要的病理生理改变，是诊断肾病综合征的必需条件。（二）低白蛋白血症大量血浆白蛋白从尿中丢失，是低白蛋白血症的主要原因。另外，肾小管上皮细胞内在吸收蛋白分解增加，机体摄入蛋白量减少，及部分蛋白通过肠壁丢失，也是造成低白蛋白血症发生的主要原因。低白蛋白血症是肾病病理生理改变的中心环节，他对机体内环境的稳定及多种物质代谢有多方面的影响。除可致水肿外，还可导致血容量的减少、高脂血症以及药代动力学的改变。（三）高脂血症由于低白蛋白血症，使血浆的胶体渗透压减低，从而刺激肝脏合成蛋白增加。而脂蛋白具有与白蛋白相同的合成以及分泌的途径。所以，脂蛋白的合成在肾病综合征时是增加的。另外，肾病综合征时，脂蛋白酶活性下降，致脂蛋白清除力下降，也是造成高脂血症的一个原因。高脂血症对机体产生不利影响，可以促进肾小球的硬化，促发高凝以及血栓栓塞的形成。（四）水肿水肿是肾病综合征最常见的临床表现。由于血浆白蛋白的降低，导致血浆胶体渗透压的下降，从而致血浆中的水分由血管内转入组织间隙，而形成水肿。另外，由于血容量的降低，导致肾素-血管紧张素醛固酮系统被激活，从而导致水钠潴留，引起水肿。此外，还存在利钠因子的下降、抗利尿激素的增加，均可造成水钠潴留，引起水肿的发生。上图主要表现的是肾病综合征病理生理的改变。三、临床表现不同临床类型的肾病综合征的起病年龄有所不同。单纯性肾病，以学龄前发病为主；而肾炎型肾病，则以学龄儿童为多见。肾病综合征起病相对缓慢，病前往往有病毒和细菌的感染。水肿是肾病综合征最见的临床表现，往往表现为全身性水肿。首先表现为眼睑、颜面的水肿，晨起为重，逐渐波及全身；水肿随体位而变动；下肢的水肿为可凹陷性的；严重者还可以见到胸水、腹水，男孩可见阴囊、阴茎的水肿。尿少，是肾病综合征的另一主要表现。此外，尿中往往有泡沫的形成。肾炎型肾病患儿可有血尿以及高血压。肾病综合征患儿的临床表现还包括腹泻、面色苍白、精神萎靡、皮肤干燥、头发枯黄等。四、辅助检查（一）实验室检查1.尿常规（1）尿蛋白定性＞（+++）；（2）24小时尿蛋白定量≥50mg/（kg·d），是主要诊断依据；（3）尿蛋白/尿肌肝(mg/mg)≥2为肾病范围的蛋白尿；（4）镜下可见红细胞及管型，见于肾炎性肾病患儿。2.血浆白蛋白2.5～3g/dl，白蛋白/球蛋白比例倒置。3.蛋白电泳显示α2、β球蛋白增加，γ球蛋白下降。4.血清胆固醇增高。5.血沉增快。6.血浆纤维蛋白原增高。7.肾功能：多数情况是正常的。但在尿量减少时，可出现氮质血症。短暂、轻度的氮质血症，见于微小病变型肾病。而持续、严重的肾功能不全，可见于肾炎型肾病。8.补体下降见于肾炎型肾病的患儿。9.免疫球蛋白：由于IgG和IgA是中分子蛋白，所以在肾病综合征的时候，IgG、IgA可通过肾小球的滤动过膜而漏出，导致IgG、IgA的下降。（二）影像学检查腹部B超：可以见到双肾明显的肿大，肾实质弥漫性的损害，另外可有腹水。六、诊断与鉴别诊断临床上根据有无血尿、高血压、氮质血症和低补体血症，将原发性肾病综合征分为单纯性和肾炎性肾病综合征。（如右图）项目单纯型肾病肾炎型肾病发病年龄学龄前儿童多见学龄儿童多见临床表现四大特征四大特征+血尿/高血压/低补体/氮质血症病理类型微小病变多见其他病理类型激素敏感性多数敏感多数不敏感此外，原发性肾病综合征还需与继发于全身性疾病的肾病综合征鉴别。部分非典型链球菌感染后肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎及药源性肾炎等均可有肾病综合征样表现。临床上须排除继发性肾病综合征后方可诊断原发性肾病综合征。有条件的医疗单位应开展肾活体组织检查以确定病理诊断。（一）一般治疗1.休息与生活肾病综合征患儿一般不需要绝对卧床休息，而高度水肿、并发感染的患儿需要卧床休息，待病情缓解后应逐渐增加活动量。同时对这类患儿应注意预防感染，避免与传染病人接触，病程之中不宜接种疫苗。2.一般治疗饮食高度水肿、高血压患儿短期内应给予低盐饮食，1～2g/d，限制水分摄入。蛋白质的摄入要保证1.5～2g/（kg•d），以优质蛋白为主，如蛋、乳、禽、鱼等。同时还需补充足够的钙剂、维生素D和微量元素。且不能常规预防性的应用抗生素。（二）对症治疗1.利尿剂：适用于高度水肿，尿少，高血压患儿。双氢克尿噻、安体舒通的应用量为每天1～2mg/kg；口服治疗时候，可以选用速尿，每次1～2mg/kg，在低分子右旋糖酐，或者血浆、糖蛋白静点以后，应用的效果更好；同时，用药期间还需要注意药物的副作用。2.白蛋白：可以提高胶体渗透压，起到利尿消肿的作用。当血浆白蛋白＜10g/L时，可采用白蛋白静点。3.低分子右旋糖酐：是临床常用药物，能够改善低血容量、降低血液黏滞性，应用量为每次5ml/kg。4.血浆、人血丙球蛋白：临床上经常用于反复感染的患儿。5.卫生宣教：还需要注意对患儿以及家长进行卫生宣教，从而使患儿坚持服药，并且定期复查，避免中途自行停用激素。（三）药物治疗1.首选药物：糖皮质激素。2.激素治疗原则：始量要足，疗程要够，减量要慢，维持要长。3.激素用药前的准备：控制感染；稳定血压；完成各项化验检查，诊断明确；对有高凝状态的患儿，加用抗凝药；结核感染者服用雷米封（1mg/kg）。4.激素治疗方案（1）短程疗法：适用于对激素敏感的首发病例。泼尼松1.5～2mg/（kg·d），最大量≤60mg/d。4周获得完全缓解者，改为间歇疗法（原日量隔日顿服）渐减至停。总疗程8～12周。因其易复发，故此法现已很少应用。（2）中-长程疗法：适用于各种类型的肾病患儿。分为诱导治疗阶段和巩固治疗阶段。诱导治疗阶段：应用足量泼尼松，2mg/（kg·d）分次服用，疗程至少4周，对泼尼松治疗不敏感病例，延长至8周，偶有应用12周者。尿蛋白转阴后至少巩固2周方始减量。巩固治疗阶段：缓解后改为间歇疗法，多为隔日晨顿服原剂量，服4周。以后每2周递减2.5～5mg至停药。总疗程6～9个月、一年或更长。对于使用足量激素≥8周者，可在诱导缓解阶段后采用移行减量方法，进入巩固维持阶段。移行减量方法是指用2天泼尼松量的2／3量隔日顿服，另将其余2天量的1／3于次日晨顿服，并逐渐于2～4周内减完，每日最大量不超过60mg。如尿蛋白持续阴性，以后每2～4周减量2.5～5mg，直到0.5～1mg／(kg·d)时维持3个月，以后2周减量2.5～5mg至停药。（3)）甲基泼尼松龙冲击疗法：甲基泼尼松龙是高效的、短作用制剂，它有强大的抗炎、抑制免疫的作用。适用于激素耐药，频复发、激素治疗部分效应患儿。有时需要联合使用免疫抑制剂，疗效比单纯的免疫抑制剂加基础剂量的基础治疗效果更好。使用剂量为15～30mg/（kg·次），最大量不超过1g／d。溶液于10%葡萄糖溶液100ml中。1小时之内滴入，每日1次，每疗程3次，间隔1～2周可以重复第2、第3个疗程，同时注意副作用，并监测血压、血电解质。因激素的副作用较多，所以目前临床上较少使用，宜在肾脏病理基础上酌情应用。•（4)拖尾疗法：间歇疗法后期采用小剂量泼尼松0.25～0.5mg/（kg·d），隔日服用一次，长疗程(至少3个月)维持。适用于频复发或激素依赖的患儿。对在4～8周尿蛋白才转阴的患儿，可以通过放慢减少泼尼松剂量的速度和（或）拖尾治疗，从而在一定程度上减少激素耐药性的产生。•（5)治疗中激素调整方法：对于激素治疗过程中复发者，应寻找复发的原因。如与感染有关，应积极控制感染；