高血糖与动脉粥样硬化

1高血糖与动脉粥样硬化新乡医学院第三附属医院赵国安2主要内容高血糖和动脉粥样硬化的流行病学高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率3糖尿病正在全球逐渐蔓延开来DiabetesAtlascommittee.DiabetesAtlas,secondedition.2003北美1、2千3百万(8)2、3千6百万(10)非洲1、7百万(2.5)2、1千5百万(3)欧洲1、4千8百万(8)2、5千9百万(9)西太平洋1、4千3百万(3)2、7千6百万(4)中东1、1千9百万(7)2、3千9百万(8)南美1、1千4百万(5.5)2、2千6百万(7)东南亚1、3千9百万(5.5)2、8千2百万(7.5)1:2003年发病率(%)2:2025年发病率(%)总数1、1亿9千4百万(5)2、3亿3千3百万(6)4中国的糖尿病人群逐年增加中国糖尿病20032千3百万(3%)20254千6百50万(4%)糖尿病前期20033千3百万(4%)20255千4百万(5%)DiabetesAtlascommittee.DiabetesAtlas,secondedition.20035卒中10%5.5m冠心病13%7.2m癌症12%7.1m外伤9%5.2m感染7%2.8m其他27%15.6m艾滋病5%2.8m疟疾2%1.2m结核3%1.6m腹泻3%1.8m围产期因素4%2.5m慢性阻塞性肺病5%2.7mWorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.2005动脉粥样硬化性疾病是人类最大的健康威胁6FPG新诊断糖尿病已诊断糖尿病OGTT新诊断糖尿病I-IFG单纯性空腹血糖受损I-IGT单纯性糖耐量受损IGT+IFG复合性糖耐量受损NGT正常糖耐量中国心脏调查显示：近80%冠心病患者合并高血糖Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal(2006)27,2573–25797糖尿病是冠心病的等危症HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.心血管事件每100病人年随访7年心血管发病率(%)n=6918.8非糖尿病\无心肌梗死病史非糖尿病\有心肌梗死病史糖尿病\无心肌梗死病史糖尿病\有心肌梗死病史n=1304n=169n=8903.00.57.83.23.545.020.2P0.001P0.001MIDMDM&MI010203040508主要内容高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹®改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率9DM：糖尿病IFH：单纯性空腹高血糖IPH：单纯性餐后高血糖CH：复合性高血糖IGR：糖调节（稳态）受损IFG：空腹血糖受损IGT：糖耐量受损I-IFG：单纯性空腹血糖受损I-IGT：单纯性糖耐量受损IFG+IGT(CGI)：复合性糖耐量受损NGT：糖耐量正常高血糖的相关概念10ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的诊断IFHCHI-IFGIFG+IGTIPHI-IGTEuglycemiaFPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1CombinedHyperglycemiaWHO/IDF6.1ADA5.611高血糖状态的简单描述糖尿病前期：5.6、7.8空腹血糖(FPG)：5.6mmol/L负荷后血糖(2hPG)：7.8mmol/L糖尿病：7＋11=18空腹血糖(FPG)：7mmol/L负荷后血糖(2hPG)：11.1mmol/L不同血糖单位之间的换算：mmol/L×18=mg/dl12主要内容高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率13LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.动脉粥样硬化的进程单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损CRP:C反应蛋白LDL-C:低密度脂蛋白14内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动因素单核细胞巨噬细胞内皮细胞自由基粘附分子细胞因子平滑肌细胞内皮细胞激活↑通透性↑粘附性↓血管舒张15动脉粥样硬化最终导致心脑血管疾病16主要内容高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率17AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816高血糖通过氧化应激造成危害细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件糖耐量低减(IGT)营养过量摄入缺乏运动动脉粥样硬化18高血糖DAG升高PKC活化TGF-β、胶原、纤维连接蛋白基底膜增厚PAI-1纤溶降低血管闭塞信号通路激酶脂酶前列烷素通透性增加新生血管形成VEGFPKC基因表达ANPc-fosNF-kBET-1eNOS血流量改变血管收缩高血糖诱导PKC活化造成危害19不同糖耐量人群动脉粥样硬化比较组别例数IMT(mm)IMT异常例数(%)IMT(Max)内膜连续性平均斑块数AS积分LCARCA平均NGT910.75±0.190.72±0.170.73±0.159.30.92±0.251.55±0.290.25±0.602.35±2.48IGT570.81±0.270.79±0.190.80±0.2021.61.00±0.322.10±1.370.35±0.690.72±0.17DM730.83±0.210.81±0.230.82±0.1928.71.00±0.292.41±1.300.49±0.800.72±0.17红色：与NGT组相比，P0.05Wen-shengJ,etal.ClinEndocrinolMetab.2004,20:136-139.20NakagamiT,etal.Diabetologia2004;47:385–94.高血糖与心血管死亡的增加密切相关DECODA研究00.51.01.52.02.53.03.56.1空腹血糖(mmol/L)6.1–6.9≥7.02小时血糖(mmol/L)7.87.8–11.0≥11.1心血管病死亡多变量风险率p=0.006p0.001(n=6,817)21主要内容高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率22空腹血糖对心血管事件的预测依赖于餐后血糖NakagamiT,etal.Diabetologia2004;47:385–94.DECODA研究(n=6,817)空腹血糖(mmol/L)经2小时血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.56.16.1–6.9≥7.07.87.8–11.0≥11.1p=0.83p0.001心血管死亡多变量风险率23餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关相关研究主要发现DECODE研究2001餐后2小时血糖是死亡和CVD更好的预测因素RIAD研究2000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖DECODE研究1999CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG且FPG不能判定CVD的危险人群Honolulu心脏规划1999CHD的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危险因素Paris前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于10%者CHD死亡率增高HOORN研究1999餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和CVD死亡率的危险因素RanchoBernardo研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加2倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群糖尿病干预研究1996餐后急性高血糖与CVD死亡率有关24餐后高血糖与心血管疾病有共同的发病土壤餐后高血糖凝血功能HDL-C代谢斑块稳定性TG、LDL清除内皮功能障碍(NO释放胰岛素抵抗FFA降解纤溶活性早相胰岛素分泌葡萄糖自氧化HanefeldM.1999Diabetes&Stoffw.25餐后高血糖与动脉粥样硬化密切相关餐后状态血糖FFA,血脂PKC活化葡萄糖自氧化终末期糖基化产物生成氧化应激羧基应激血管应激动脉粥样硬化26餐后高血糖是动脉粥样硬化的独立危险因素因素未校正(P-value)经年龄与身高校正(P-value)多元回归分析(P-value)Age.0001----.001Height.0001---NSFPGNS.049NS2hPPG.0001.009.05SBP.006NSNSDBP.0090.02NSLDL-CNSNSNSHDL-CNSNSNSTGNSNSNSFastingInsulinNSNSNSOshitaK,etal.DiabetMed2004;21:636-9.27餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展餐后高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达内皮功能失调动脉粥样硬化早餐中餐晚餐CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化餐后高血糖导致内皮功能障碍NGTIGTDM肱动脉血流介导的血管扩张功能(%)肱动脉血流介导的血管扩张功能(%)血糖水平(mg/dL)86420121086420–2250200150100500空腹1hour2hours空腹1hour2hours0100200300400血糖水平(mg/dL)KawanoH,etal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.29060120(min)181716151413121110血糖(mmol/L)060120(min)600550500450400350T受体结合蛋白(mol/L)060120(min)0.30.20.10丙二醛/胆固醇＋甘油三酯-------高糖饮食-------低糖饮食CerielloA.etal.Metabolism,1999,48:1503-1508.餐后高血糖的氧化应激作用30餐后高血糖促使IMT增厚Temelkova-KurktschievTetal.DiabetesundStoffwechsel1998;7:227-232IMTmin(mm)IMTmax(mm)*与健康对照组和NGT组相比，达到显著统计学意义**与健康对照组、NGT组和IGT组相比达到显著统计学意义00.20.40.60.811.2健康对照组IGT2型糖尿病NGTN=100N=152N=109N=68*****RIAD研究31糖尿病患者血清hs-CRP水平升高人群CRP水平（mg/L）NGT(44)4.60（4.10-5.25）I