高血脂的中西药物治疗

2008-4HONGYING-BUCM高脂血症与调血脂药洪缨北京中医药大学HONGYING-BUCM2008-4血脂的构成组成空腹时血浆含量mg/dlmmol/L总胆固醇（TC）100~250（200）2.59~6.47（5.17）游离胆固醇（FC）40~70（55）1.03~1.81（1.42）胆固醇酯（CE）70~200（145）1.81~5.17（3.75）三酰甘油（TG）10~150（100）0.11~1.69（1.13）磷脂（PL）150~250（200）48.44~80.73（64.58）游离脂肪酸（FFA）8~25（15）0.33~0.90（0.50）HONGYING-BUCM2008-4脂蛋白的构成„载脂蛋白（apolipoprotein，apo）„脂蛋白（lipoprotein，Lp）…血脂+载脂蛋白„Lp的种类…乳糜微粒（chylomicron,CM）…极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）…低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）…中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL…高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）HONGYING-BUCM2008-4Lp的组成CMVLDLLDLHDL密度（g/ml）﹤0.950.957~1.0061.006~1.0631.063~1.210蛋白质（%）0.5~25~1020~2550脂类（%）98~9990~9575~8050TG80~9550~70105PL5~7152025TC1~41545~5020FC1~25~785CE310~1240~4215~17HONGYING-BUCM2008-4分类颗粒密度CM大小VLDLLDLHDL小大HONGYING-BUCM2008-4Lp的功能CMVLDLLDLHDL合成部位小肠粘膜细胞肝细胞血浆肝、肠功能转运外源TG及Ch转运内源TG及Ch转运内源Ch逆向转运ChHONGYING-BUCM2008-4高血脂的危害„TC或LDL-C升高是昀早明确的冠心病（CHD）重要危险因素…流行病学资料显示，芬兰TC昀高，CHD发病率也昀高;日本TC昀低，CHD发病率也昀低HONGYING-BUCM2008-4冠心病一级预防„对无CHD的人群预防CHD干预研究„Framingham研究：TC下降1%，CVE减少2%„WOSCOPS研究（西苏格兰冠心病预防研究）…大规模、随机、双盲、多中心冠心病一级预防研究，入选6595例，男性，年龄45-64岁，无冠心病（含MI史）病史…TC7.0mmol/L，LDL-C4~6mmol/L。普伐他汀40mg/d、安慰剂。平均随访4.9年，主要终点为非致死性心梗或冠心病死亡…结果，治疗组TC降低20%，LDL-C降低了26%，HDL-C升高了5%。治疗组非致死性心梗减少了31%（P0.001），冠心病死亡虽减少了28%，但总统计学意义（P=0.13），所有心血管原因的死亡率减少了32%（P=0.033），总死亡率减少22%（P=0.051）。HONGYING-BUCM2008-4„AFCAPS/TEXCAPS研究（美国空军得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究）…入选病人6605例（男5608例，女997例），治疗组用洛伐他汀20—40mg/d，与安慰剂比较…结果：降低LDL-C25%，TC18%，TG15%，HDL-C升高6%。同时可减少急性冠状动脉事件37%，减少血管重建术33%，减少不稳定心绞痛32%，减少致死/非致死性心梗40%。HONGYING-BUCM2008-4冠心病二级预防干预研究„有CHD，预防再发生冠心病事件如心肌梗死、冠心病死亡等…北欧辛代他汀生存研究（简称4S）…入选4444例冠心病人，平均随访5.4年。…结果：非致死性心梗减少37%，冠心病死亡减少42%，所有心血管病死亡减少35%，总死亡率减少30%，差异非常显著。„HONGYING-BUCM2008-4„CARE研究…入选4159例有心梗史的冠心病人，评价血胆固醇接近正常者（TC5.4mmol/L，LDL-C3.0—4.5mmol/L，TC/HDL5）…观察：普伐他汀治疗是否能降低致死性冠心病事件和非致死性心梗发生率。随防5年…结果：冠心病死亡和非致死性心梗下降了24%HONGYING-BUCM2008-4„LIPID研究…入选病人9014例，均有MI或不稳定的心绞痛病史，TC水平4—7mmol/L。范围较宽。…普伐他汀40mg/d或安慰剂治疗，随访至少5年。…结果：主要终点冠心病死亡或非致死性心梗减少了24%，新发生的不稳定心绞痛减少了12%，脑猝中减少了19%。HONGYING-BUCM2008-4„他汀类…LDL-C下降30%…非致死性和致死性冠心病下降33%，脑卒中下降29%，心血管疾病死亡率下降28%…总死亡率下降22%。HONGYING-BUCM2008-4冠状动脉粥样斑块回缩的试验„普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化的多中心定量冠状动脉造影试验（PIAC-I，1993）„多中心抗粥样瘤研究（MAAS，1994）„他汀类药物斑块消退评估研究（REGRESS，1995）„证明降脂治疗可使一部分冠状动脉粥样斑块进展减慢或回缩HONGYING-BUCM2008-4„TG升高是导致冠心病发病的独立危险因素…LDL-C为致动脉粥样硬化昀强脂蛋白。LDL-C分为三个亚型，其中LDL-C3即称为sLDL，有高度的致动脉粥样硬化作用。…LDL-C大小及分型比例受TG水平的控制。…当TG增高时，LDL-C亚型分布变化，sLDL增加而且HDL-C也减少，即ALP：高TG，高sLDL，低HDL-C…ALP具有极强的致AS性能。HONGYING-BUCM2008-4„HDL-C具有逆转运胆固醇的作用，将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏，经相应的受体途径进行分解代谢。…美国Framingham心脏研究：在LDL-C水平固定情况下，HDL-C水平的下降冠心病危险性增加，HDL-C水平增加冠心病危险性下降。HONGYING-BUCM2008-4„根据HDL-C水平评估冠心病危险性…4407例男性患者，年龄40—65岁，6年中每1000人心血管事件发生人数„HDL-C水平小于0.9mmol/L（35mg/d1）者发生110例„HDL-C1.4mmol/L(55mg/d1)者发生21例„美国退伍军人的临床研究（VA-HIT）…2531例患者随机分为服吉非罗齐（贝特类调脂药）及安慰剂，观察5年…结果LDL-C无明显变化，吉非罗齐组HDL-C上升7.5%，TG下降24.5%，冠心病死亡率及心肌梗死下降22%，有明显统计学意义。HONGYING-BUCM2008-4高脂血症„原发性…多与遗传因素有关，根据WHO的分类方法可分为5种类型。„继发性…疾病：糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能低下等…药物：噻嗪类利尿药、含女性激素的避孕药、甲状腺素、β受体阻断药或乙醇中毒等HONGYING-BUCM2008-4原发性高脂血症分型类型TCTG异常升高的脂蛋白动脉硬化危险程度I常升高明显升高CM较低IIa升高正常LDL高IIb升高升高LDL+VLDL高III升高升高βVLDL中等IV正常升高VLDL中等V升高升高CM+VLDL较低HONGYING-BUCM2008-4„按血脂异常可分为4种类型…高胆固醇血症，相当于高脂蛋白血症分型中的ⅡA亚型…高甘油三酯血症：相当于Ⅳ型…混合型高脂血症：相当于ⅡB型…低高密度脂蛋白血症HONGYING-BUCM2008-4„高危心血管人群：糖尿病患者合并血脂异常，早发冠心病家族史者，妇女更年期后并发血脂异常者。HONGYING-BUCM2008-4调血脂药——lipidemicregulators„根据药物结构分类…羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类）…胆汁酸螯合剂„胆汁酸结合树脂，维康…苯氧芳酸类（贝特类）…烟酸类…多烯脂肪酸类…酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药„根据药物作用分类…主要降低TC和LDL的药物„羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂„胆汁酸螯合剂„酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药…主要降低TG和VLDL的药物„苯氧芳酸类，烟酸类…降低Lp(a)的药物HONGYING-BUCM2008-4HMG-CoA还原酶抑制剂„发展…1976年，Endo等人从枯青霉菌培养液中发现compactin有抑制HMG-CoA还原酶的作用，但因副作用未能用于临床…1979年，从红曲霉菌发现monacolinK…1980年，Alberts从土曲霉菌发现movinolin…1987年，FDA批准洛伐他汀上市HONGYING-BUCM2008-4HMG-CoA还原酶的作用„催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA）„内源性胆固醇合成早期阶段的限速酶HONGYING-BUCM2008-4HMG-CoA还原酶抑制药的作用„调血脂作用…抑制TC合成…抑制VLDL合成…增加LDL的代谢„非调血脂作用…抗氧化作用…抑制AS过程的炎症反应…抑制VSMCs迁移…抑制血小板聚集，增强纤溶活性HONGYING-BUCM2008-4临床应用„调节血脂：用于冠心病一级和二级预防…首选用于原发性高胆固醇血症（IIa、IIb）、杂合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合性高脂血症…2型糖尿病伴有多种脂蛋白代谢异常者…对纯合子家族性高胆固醇血症无效…对高TG血症和CM血症疗效较差„其他用途…肾病综合征，预防心脑血管急性事件，预防PTCA的术后冠脉再狭窄。HONGYING-BUCM2008-4不良反应„发生率2%~9%„可见胃肠道反应、皮疹、头痛„用药剂量较大时部分患者可出现转氨酶升高„肌病综合征：＜0.1%。…肌痛、肌酸磷酸激酶（CPK）增加等…症状表现：手臂及大腿，随后出现全身类似流感样疲劳无力，可发生肌球蛋白尿和肾衰竭„肝功能不全者禁用。孕妇及哺乳期妇女不宜使用HONGYING-BUCM2008-4常用药物„洛伐他汀（lovastatin）…美降脂，美降之„辛伐他汀（simvastatin）…舒降脂，舒降之„氟伐他汀（fluvastatin）…来适可…肌病发生率较低„普伐他汀（pravastatin）…普拉固，帕伐他汀…饮食和酸性胃内容物降低其生物利用度„阿伐他汀（atorvastatin）…降TG作用较强HONGYING-BUCM2008-4胆汁酸螯合剂„胆汁酸结合树脂…考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）…考来替泊（colestipol，降胆宁）„维康（Welchol）HONGYING-BUCM2008-4„阴离子交换树脂，减少胆汁酸在肠道内的吸收…降低TC…降低LDL-C„合用HMG-CoA还原酶抑制剂降脂作用增强HONGYING-BUCM2008-4„应用：TC及LDL升高为主的高胆固醇血症，如杂合子家族性IIa、IIb型高脂蛋白血症„不良反应：树脂异味引起的胃肠不适以及便秘等消化道反应„影响其他药物的吸收…长期应用可干扰叶酸、脂溶性维生素以及镁、铁、锌的吸收，可能出现脂肪痢、骨质疏松等症状…影响多种药物的吸收，如左甲状腺素、香豆素类、地高辛、氢化可的松、铁制剂、对乙酰氨基酚、噻嗪类、普萘洛尔、甲氨蝶呤、保泰松、青霉素G、万古霉素、环孢多肽、巴比妥类等HONGYING-BUCM2008-4维康„大分子聚合体„降低LDL-C降低9%~19%„未见消化不良、腹胀、便秘等反应HONGYING-BUCM2008-4酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药„ACAT…acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase„作用：促进细胞内Ch转化为CE…肝细胞：促进VLDL组成和释放…血管壁：促进Ch蓄积…小肠：促进Ch吸收…巨噬细胞：促进泡沫细胞形成HONGYING-BUCM2008-4甲亚油酰胺（melinamide）„亚油甲苄胺：Linolexami