巨噬细胞亚群的保护和致病作用

巨噬细胞亚群的保护和致病作用【摘要】巨噬细胞位于人体组织中，在那里它们接收和处理异物，死亡的细胞和碎片以及为响应炎症信号招募额外的巨噬细胞。巨噬细胞是高度异质性的细胞，为响应局部微环境的信号，可以迅速改变它们的功能。在这篇综述中，我们讨论了巨噬细胞介导的有序炎症的四个阶段：招募到组织；原位分化和激活；转化为抑制性细胞；组织稳态的修复。我们还讨论了抗菌防御中不同巨噬细胞亚群的保护和致病功能，抗肿瘤的免疫反应，代谢和肥胖，过敏和哮喘，自身免疫病，动脉粥样硬化，纤维化和伤口愈合。最后，我们简介地讨论了人类巨噬细胞的异质性的特征。单核吞噬系统由位于骨髓中的造血干细胞产生。巨噬细胞的前体细胞进入循环释放，几天之内，它们存在于整个身体的组织，包括脾，作为一个不成熟的单核细胞【1】储存池。当单核细胞通过内皮细胞从循环迁移和渗出，单核细胞分化为巨噬细胞或树突状细胞（DCs）。因此，单核细胞的主要作用是在稳态和炎症反应中补充组织定居巨噬细胞和树突状细胞。单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞，以及中性粒细胞和肥大细胞，都是“专业”的吞噬细胞。专业与非专业吞噬细胞根据它们是如何有效地吞噬来区分【2】。分化为专业和非专业吞噬细胞一个主要的因素是专业的吞噬细胞在表面上表达多种不在健康组织中发现的信号的受体检测。例如，清道夫受体是负责结合凋亡细胞和坏死细胞，调理病原体和细胞碎片。此外，专业的吞噬细胞表达Toll样受体（TLR），但吞噬受体（即启动并协助吞噬力）和模式识别受体（PRRs，如Toll样受体，检测“非自我”或“伤害”）之间的相互作用是复杂的。这些受体之间的相互作用可能涉及的协同作用和拮抗作用，包括仍是未知的吞噬细胞内下游的信号转导【3,4】。单核巨噬细胞池内，巨噬细胞通常区别于树突状细胞是通过表面标志如F4／80（F4／80是由上皮细胞样模块，类粘蛋白，激素受体样序列1（EMR1）被编码，并且F4／80是小鼠中一些但不是所有的巨噬细胞中一个有用标志）、CD11b、CD18（也被称为MAC1）、CD68和Fc受体的差异表达（表1）。然而，目前很少有任何已知的标记组合可以明确地从髓系树突状细胞中分离巨噬细胞，因为这些细胞群存在于普通髓系祖细胞的连续发展中（专栏1；表1）。在这篇综述中，我们提供了健康和疾病中各种巨噬细胞亚群的稳态、保护和致病功能的概述，并讨论了目前对于了解巨噬细胞异质性和效应器功能的全面特征的障碍。专栏1|巨噬细胞和树突状细胞在确定巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的一个主要问题在于它们表达了共同的细胞表面标志物，因为它们都来自普通髓样前体细胞。单独从巨噬细胞分离的树突状细胞广泛的实验方法是基于CD11c的表达。然而，如果不是所有的就是大多数巨噬细胞表达低（或中间）量的CD11c，这使CD11c-为基础的细胞富集或亏损【165，166】实验的解释变得复杂。此外，虽然F4／80是常用的小鼠巨噬细胞标记，可能有一些也表达F4／80的分为DCs的细胞，以及一些缺乏F4／80表达的巨噬细胞。因此，细胞表面标记为基础的分离策略只是对于与树突状细胞或巨噬细胞有关的具有功能特性的单核吞噬细胞是富集的（例如，与树突状细胞而非巨噬细胞相关的抗原呈递能力）。即使这样，从同一器官分离的树突状细胞和巨噬细胞可以对幼稚T细胞具有相同的刺激作用【167】，这些问题已经被详细的【168】讨论。髓系细胞种群的另一个问题来自于树突状细胞和巨噬细胞亚群现有的命名。例如，新招募的髓系细胞炎症细胞群TIP-DCs（肿瘤坏死因子/诱导型一氧化氮合酶产生的树突状细胞）可以通过CD11c+CD11b+MHCIIhi表面标记组合来鉴定。然而，不是“树突状细胞”，这些细胞可能是在原位已暴露于Toll样受体配体和细胞因子的炎症巨噬细胞，如巨噬细胞表达CD11c，以及MHCⅡ类的表达可能是由局部干扰素-γ诱导的。此外，CD169+包膜下淋巴结细胞对于在引流淋巴结【169】处肿瘤衍生的抗原呈递是必要的，并且它们的功能（即良好的抗原呈递）与传统的树突状细胞密切相关；然而，它们被称为巨噬细胞。尽管存在这些问题，巨噬细胞和树突状细胞亚群的定义可以被大大改进。谱系最可能被谱系特异基因定义，通过条件基因敲除的方法确定。例如，碱性亮氨酸拉链转录因子ATF3（BATF3）的消融引起肠道CD103+树突状细胞的完全缺乏，而CD8+树突状细胞在干扰素调节因子8（IRF8）、核因子IL-3调节蛋白质（NFIL3）和至少六个其他的转录因子缺乏的情况下消融，而其他单核吞噬细胞保持完整【1,53】。关于转录因子和细胞表面蛋白质的特异性基因表达的观察可以作为一个谱系追踪实验平台使用：对循环单核细胞检测的CX3C-趋化因子受体1–绿色荧光蛋白（CX3CR1–GFP）小鼠的成功是骨髓细胞谱系追踪的一个成功例子，而在剖析肠道单核吞噬细胞不同的起源和【53，54，134】功能特性的细节已有显着的进展。巨噬细胞的组织分布巨噬细胞基于它们的解剖位置和功能表型【5】分为许多亚群（图1）。专业的组织定居巨噬细胞包括破骨细胞（骨）、肺泡巨噬细胞（肺）、组织细胞（间质结缔组织）和Kupffer细胞（肝）。肠道是由多种类型巨噬细胞和树突状细胞填充，这具有独特的表型和功能，但共同维护肠道菌群和食物的耐受（专栏1）。次级淋巴器官也有独特执行不同功能的巨噬细胞群，包括抑制细胞凋亡的固有免疫和获得性免疫【6】的脾脏中边缘区的巨噬细胞和清除来自淋巴的病毒和启动抗病毒的体液免疫反应【7,8】的淋巴结包膜下窦巨噬细胞（LNs）。不同的巨噬细胞亚群也巡逻所谓的免疫特权位点，如大脑（小胶质细胞），眼睛和睾丸—在那里它们被假定有组织重塑和内稳态的中心功能。这些组织特异巨噬细胞亚群摄取异物，并且招募来自循环感染或损伤时更多的巨噬细胞。图1|组织巨噬细胞发挥重要的稳态功能。单核吞噬细胞是位于骨髓的造血干细胞产生的。巨噬细胞的前体作为单核细胞被释放到循环并且迅速迁移到几乎所有的可以分化成成熟的巨噬细胞的人体组织。成熟组织巨噬细胞的不同群位于整个身体和执行重要的免疫监视活动，包括吞噬作用、抗原呈递和免疫抑制。Arg1，精氨酸1；CCL，CC趋化因子配体；Chi3l，几丁质酶3样；Chia，几丁质酶，酸性；Cxcl13、CXC趋化因子配体13；Ido1，吲哚胺2,3-双加氧酶1；Il、白细胞介素；Irf4，干扰素调节因子4；Klf4，Krüppel样因子4；Marco，有胶原结构的巨噬细胞受体；Mrc1，甘露糖受体，C型1；Nos2，一氧化氮合酶2、诱导；Ptgs2，前列腺素内过氧化物酶2；RELMα，抵抗素样分子α；Socs，细胞因子信号抑制剂；STAT，信号转导与转录激活因子；TH2，T辅助细胞2。显示标记的组合，可用于分配小鼠巨噬细胞群的表型特征。多标记的使用，特别是当结合磷酸化STATs，避免了与标记有关的问题，如在M1或M2的环境中广泛表达的ARG1。一个显著的例外是弗兰西斯菌的感染—在这种情况下，通过髓系分化蛋白88（MYD88）依赖途径【175】加强IL4‑和IL13‑的自分泌或旁分泌生产，和随后STAT6的激活有利于细菌的存活。巨噬细胞亚群的表型和功能因为不同的巨噬细胞亚群的表面标志物的表达很大的重叠【9】，一个有用的特征方法已被用来量化细胞因子或微生物刺激后【10】具体基因表达分布（表2）。我们已经描述了具有不同功能的一些巨噬细胞亚群。古典的活化的巨噬细胞（M1型巨噬细胞）介导宿主对于各种细菌，原生动物和病毒的防御，并且在抗肿瘤免疫中发挥作用。替代激活的巨噬细胞（M2巨噬细胞）具有抗炎和调节伤口愈合的作用。“调节”巨噬细胞可分泌大量白细胞介素-10（IL-10）为响应Fc受体-γ连接【11,12】。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）抑制抗肿瘤免疫，髓源性抑制细胞（MDSC）与TAMs相联系并且可能是它们的前体【13】。虽然M2巨噬细胞，调节巨噬细胞，TAM和MDSC的亚群存在明显的差异，它们都具有免疫抑制活性的【14】。因此，当刺激时，巨噬细胞采用上下相关的表型，这种表型不是促进就是抑制宿主抗菌防御、抗肿瘤免疫和炎症反应。人们普遍认为巨噬细胞代表活化表型谱而不是离散的稳定亚群【13】。事实上，许多研究已经证明巨噬细胞的编码灵活性，巨噬细胞为了响应局部环境【15–20】多种微环境信号的从一种功能表型转变到另外一种功能表型。巨噬细胞活化状态在体外研究巨噬细胞活化的传统方法是具有微生物激动剂或细胞因子的细胞的刺激，以及基因表达中效应细胞因子产生和变化的测量。然而，在体内巨噬细胞的反应是不同的。如果大量结肠、肝脏和肺脏中居住的巨噬细胞对外界刺激反应很快，那么系统性细胞因子的产生将是连续的。因此，组织巨噬细胞和新招募的单核细胞有确保基线组织稳态是“默认”的激活状态的层次结构，并防止持续的炎症的倾向，这是许多慢性疾病的根本原因。在稳定状态下，组织巨噬细胞具有内在的抗炎功能。例如，结肠巨噬细胞存在于IL-10和任何炎症以回应肠道菌群和它们的产物【21,22】。免疫细胞中正常的来源或大量IL-10和IL-10信号传递的干扰会导致肠道【23】大量炎症。另一个抑制免疫反应的特异巨噬细胞型是脾的边缘区巨噬细胞，这是降低自身反应性细胞凋亡【6】所需要的。边缘区巨噬细胞的耗竭导致了DNA特异性抗体的形成和系统性红斑狼疮样自身免疫综合征的形成。当早期警告信号触发单核细胞招募和原位激活或当IL-4在原位诱导巨噬细胞增殖【24】时，起始水平的巨噬细胞活化会发生。无论是否是微生物的自然伤害，组织损伤传感在第二水平的巨噬细胞反应中可能是至关重要的。组织损伤传感机制已在最近的综述中被讨论【25,26】。除了巨噬细胞的起始激活和刺激，多传感器前馈因子网络和器官间的通信的协同行动会增加驱动炎症反应的单核细胞和中性粒细胞的输出。巨噬细胞效应因子在细胞内和细胞外的网络【27】中结合在一起。例如，T辅助细胞1（TH1）引起的干扰素-γ（IFNγ）的生产需要活化单核巨噬细胞的IL-12的分泌；干扰素γ然后为激活抗菌阿森纳【28】刺激巨噬细胞。巨噬细胞反应的下一层的一个关键组成部分是抗炎反馈机制的产生，这个抗炎反馈机制包括细胞内信号的反馈回路和细胞外机制，如IL-10的产生，这是一个必要的和非冗余的抗炎细胞因子。巨噬细胞反应的最后一层是最清楚的，包括慢性炎症和稳态重新建立之间的最后决定。在炎症反应后恢复稳态的基本机制的理解巩固了与慢性炎症性疾病有关的所有研究。巨噬细胞和组织稳态组织监视与免疫抑制。成熟的巨噬细胞在整个机体中处于战略位置，发挥重要的免疫监视功能。它们不断地调查组织损伤或病原体入侵机体迹象的当前环境，并且当通过细胞表面受体吞噬和/或检测危险信号时，成熟巨噬细胞随时准备着刺激淋巴细胞和其他免疫细胞的反应。例如，当巨噬细胞摄取病原体，病原体就会被困在一个与溶酶体融合的吞噬体中，除非通过病原体的特异性机制阻止这样发生。融合的溶酶体，酶和有毒的自由基消化和消灭病原体。除了与感染作斗争外，定居组织巨噬细胞也通过去除死亡细胞和濒死细胞以及有毒物质来维持健康的组织。例如，肺泡巨噬细胞有助于清除肺部的过敏原，而肝脏中的Kupffer细胞参与清除病原体和循环中的毒素。组织巨噬细胞也抑制炎症单核细胞介导的炎症，从而确保在感染或损伤后组织内稳态的恢复。事实上，在几乎每一个组织的身体（图1），重要的稳态功能被分配到单核吞噬细胞。巨噬细胞在组织中的功能是作为前哨细胞。因为人体的正常细胞不被误删除或破坏，巨噬细胞选择性地它们吞噬的材料。在吞噬作用期间和之后，PRRs（包括TLRs，C型凝集素受体（CLRS）、清道夫受体，维甲酸诱导基因1（RIG1）样解旋酶受体（RLRs）和NOD样受体（NLRs））识别与入侵病原体，外来物质（例如，二氧化硅或石棉）和死亡细胞【1,5】相关的信号。一些PRRs（如甘露糖受体，DC-特异性ICAM3抢夺非整合素（DC-SIGN）和与胶原结构（Marco）有关的巨噬细胞受体）在病原体结合和吞噬作用中发挥功能，而信号PRRS（包括TLRs，NLRs和RLRs）检测微生物产物和检测细胞表面