注射用甲苯磺酸瑞马唑仑(CXHS1800002)申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心2020年3月2一、基本信息........................................................................................41.申请人信息..................................................................................42.原料药及制剂基本情况...............................................................43.审评程序及审评与审核人员信息...............................................54.审评经过......................................................................................5二、核查与检验等情况........................................................................61.研制现场核查情况.......................................................................62.样品检验情况..............................................................................63.申请人获得申报剂型的GMP证书情况.......................................74.临床试验核查..............................................................................6三、综合审评意见................................................................................71.适应症/功能主治........................................................................72.药理毒理评价..............................................................................83.原料和/或制剂评价.....................................................................84.支持上市申请的关键性临床数据及评价...................................9（1）临床药理学评价...............................................................9（2）有效性评价.....................................................................10（3）安全性评价数据.............................................................11（4）临床试验数据分析与评价.............................................12（5）风险分析与控制.............................................................13（6）获益与风险评估.............................................................133四、三合一审评情况..........................................................................131.生产现场检查情况.....................................................................132.抽样检验情况............................................................................143.技术审评的总体评价.................................................................14五、技术审评意见..............................................................................141.技术结论....................................................................................142.上市后要求................................................................................153.上市后风险控制........................................................................154批准日期：2019年12月26日批准文号：国药准字H20190034注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（CXHS1800002）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息名称地址生产企业江苏恒瑞医药股份有限公司连云港经济技术开发区临港产业区东晋路2.原料药及制剂基本情况通用名注射用甲苯磺酸瑞马唑仑英文名RemimazolamTosilateforInjection化学名3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮䓬-4-基]丙酸甲酯甲苯磺酸盐化学结构分子式/分子量分子式：C21H19BrN4O2·C7H8O3S分子量：611.51（C21H19BrN4O2分子量为439.31）结构特征新化学实体□已有化合物的成盐或酯等□其他：药理学分类□新作用机制/靶点：5已有作用机制/靶点：□其他：剂型及规格剂型：注射剂规格：36mg［按瑞马唑仑(C21H19BrN4O2)计］适应症/功能主治常规胃镜检查的镇静。用法用量本品应在设施齐备的诊室内由麻醉科医师使用，镇静过程中，必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。静脉推注，用于胃镜检查镇静时推荐负荷给药剂量为5mg，负荷剂量给药1分钟；在负荷剂量给药结束后，每间隔1分钟，可以根据需要追加2.5mg/次，每15分钟时间段内追加不推荐超过5次。本品规格为36mg/支（按游离碱计），使用时每支加入36ml的0.9%的氯化钠注射液，最终配置成浓度为1mg/ml的注射液36ml，用注射器抽取所需剂量使用。受理的注册分类化学药品注册分类1类完成的临床试验内容Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期其他：临床试验的合规性临床试验批件号：2013L00702、2013L00703、2013L00704、2015L01799、2017L02248伦理审查批件：有□无知情同意书：有□无特殊审批是□否优先审评是□否3.审评程序及审评与审核人员信息略。4.审评经过受理日期：2018年3月7日承办日期：2018年3月21日6召开会议情况：序号会议名称会议时间1Pre-NDA药学沟通会2017年12月7日2Pre-NDA临床沟通会2018年2月28日3专家咨询会2018年11月22日补充资料时间：2018年12月13日；2019年8月8日临床试验核查：2019年5月21-27日生产现场检查：2019年9月5-10日二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况与生产现场检查合并进行。2.样品检验情况中检院于2019年4月15日按照企业申报标准完成对原料和制剂各3批样品（原料药批号保密内容保密内容保密内容保密内容，制剂批号保密内容保密内容保密内容保密内容）的标准复核及检验，结论为申报标准基本可行，检验结果符合标准；根据CDE的发补通知，企业于2019年8月对标准进行了修订，中检院于2019年11月21日完成了对原料和制剂各3批样品（原料药批号保密内容保密内容保密内容保密内容保密内容，制剂批号保密内容保密内容保密内容保密内容）的单项复核及检验，结果符合规定。2019年9月9日检查组对动态生产的保密内容保密内容批次甲苯磺酸瑞马唑仑进行了现场抽样，9月10日，对动态生产的保密内容保密内容批次注射用甲苯磺酸瑞马唑仑进行了现场抽样。2019年11月21日，中检院按照审7定标准对以上批次（原料药和制剂各一批）动态检查抽样样品进行检验，结果符合规定。3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况生产厂名称：江苏恒瑞医药股份有限公司生产厂地址：连云港经济技术开发区临港产业区东晋路4.临床试验核查本品于2019年5月21-27日接受临床试验核查，未发现真实性问题。核查中发现的问题对评价本品安全有效性结果没有明显影响。三、综合审评意见1.适应症/功能主治消化道内镜检查是消化道疾病的常用诊疗技术。患者对消化道内镜操作常怀有紧张、焦虑和恐惧的心理，可诱发咳嗽、恶心、呕吐、血压升高、心律失常，少部分患者不能耐受和配合完成内镜操作，从而使内镜医师无法明确地诊治相关疾病。消化道内镜诊疗镇静和（或）麻醉是指通过应用镇静药和（或）麻醉性镇痛药等，消除或减轻患者的焦虑和不适，从而增强患者对于内镜操作的耐受性和满意度，最大限度地降低其在内镜操作过程中发生损伤和意外的风险，为内镜医师创造最佳的诊疗条件。目前在国内临床上，消化道内镜诊疗镇静最常用的药物为咪达唑仑和丙泊酚，这两种药物虽然基本上能够满足门诊手术的镇静需求，但也都存在不适合应用的人群。甲苯磺酸瑞马唑仑属于苯二氮䓬类药物，是短效的GABAA受体激动剂。甲苯磺酸瑞马唑仑不经CYP450酶代谢，其代谢产物与GABAA受体亲和力明显减弱，起效迅速、呼吸抑制和低血压发生率相对较低。82.药理毒理评价药理作用甲苯磺酸瑞马唑仑为苯二氮卓类化合物，作用于GABAA受体，动物试验中对小鼠可产生镇静作用。毒理研究遗传毒性：甲苯磺酸瑞马唑仑Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠从交配前4周至交配结束、雌性大鼠从交配前2周至妊娠第7天静脉注射给予甲苯磺酸瑞马唑仑6、20、60mg/kg，对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见影响。大鼠于妊娠第6-15天静脉注射给予甲苯磺酸瑞马唑仑6、20、60mg/kg，各剂量可致大鼠胎仔发育迟缓，表现为胎仔内脏变异率升高（主要为肾盂扩张），14肋骨变异率、头顶间骨和舌骨骨化不全百分率升高，60mg/kg时还可见胸椎体骨骨化不全百分率升高。兔于妊娠第6-18天静脉注射给予甲苯磺酸瑞马唑仑1、5、30mg/kg，对兔具有胚胎/胎仔发育毒性，表现为有死胎孕兔窝数和有死胎孕兔百分率升高。大鼠于妊娠第15天至哺乳期静脉注射甲苯磺酸瑞马唑仑6、20、60mg/kg，对母鼠妊娠/哺乳、F1代大鼠发育未见明显影响。依赖性：甲苯磺酸瑞马唑仑经静脉给药的大鼠自然戒断试验、大鼠条件位置偏爱试验结果为阴性，但大鼠催促戒断试验、大鼠自身给药试验、猴自身给药试验结果为阳性，显示出躯体依赖性和精神依赖性。3.原料和/或制剂评价略。94.支持上市申请的关键性临床数据及评价（1）临床药理学评价：临床药理学研究评估了使用不同剂量（以盐计0.01~0.45mg/kg）的共计63例中国健康志愿者中甲苯磺酸瑞马唑仑的耐受性和PK特征。结果显示在0.01mg/kg~0.45mg/kg剂量范围内