2019有机磷中毒专家共识

急性有机磷农药中毒2019专家共识解读及经验分享汇报人：呆萌怪大叔2020/7/1有机磷农药（organophosphoruspesticides，OPs）是全球使用最广泛、用量最大的杀虫剂之一。急性有机磷农药中毒（acuteorganophosphoruspesticidepoisoning，AOPP）为临床常见疾病，据WHO估计每年全球有数百万人发生AOPP，其中约20万人死亡，且大多数发生在发展中国家。我国每年发生的中毒病例中AOPP20%～50%，病死率3%～40%。AOPP起病急、进展快，及时、规范的干预及救治可明显降低AOPP的死亡率。概述毒物分类OPs的毒性按大鼠急性经口进入体内的半数致死量（LD50）分为四类，人体对OPs的反应与大鼠并不完全一致，可为临床诊治提供参考。剧毒类：LD50＜10mg/kg，如甲拌磷（3911）、内吸磷、对硫磷等；高毒类：LD5010～100mg/kg，如甲基对硫磷（1605）、甲胺磷、氧乐果、敌敌畏等；中毒类：LD50100～1000mg/kg，如乐果、乙硫磷、敌百虫、二嗪农、毒死蜱等；低毒类：LD501000～5000mg/kg，如马拉硫磷、辛硫磷、氯硫磷等。[NEJM临床医学影像]：有机磷中毒时的舌肌震颤ImagesinClinicalMedicineTongueFasciculationsinOrganophosphatePoisoningBharathA.Chhabria,M.B.,B.S.AshishBhalla,M.D.NEnglJMed2016;375:e7DOI:10.1056/NEJMicm1605077Copyright©2016MassachusettsMedicalSociety.一名15岁男孩与家人生活在农场。患儿因呕吐、腹泻及感觉改变1天就诊。初始评估发现，患者昏睡，呼吸频数，低血压。肺部听诊显示双肺弥漫性捻发音。瞳孔对光反射存在，大小相等，轻度收缩（直径4mm）。患儿没有神经系统局灶体征。放置鼻饲管时，发现弥漫性舌肌震颤。进一步检查发现患儿轻度贫血，白细胞计数升高，血浆胆碱酯酶水平降低。患儿的胆碱能症状，舌肌震颤，以及家庭的农场背景提示为有机磷中毒。患者接受了阿托品、静脉输液及强心药物治疗。阿托品治疗持续48小时后，临床症状改善，症状缓解，阿托品逐渐减量。患者自述因在学校成绩不佳服用杀虫剂（含有2,2-二氯二甲基磷酸酯）自杀。有机磷能够抑制乙酰胆碱酯酶，导致乙酰胆碱在神经系统各个受体部位蓄积。神经肌肉接头处烟碱受体受到过度刺激可导致舌肌震颤。有机磷农药误诊为酒精中毒患者蔡××，男，26岁，以“突发意识障碍1小时”为代诉于2007-5-21-03:50急诊门诊。患者近1周来自觉咽部不适，腹部胀闷不适，自服“茵陈”泡水退火。入院7小时前与其女朋友共饮咖啡，入院6小时前又共食排骨汤，入院4小时前与其他朋友一起烧烤，饮啤酒2瓶多，当时无诉特殊不适，回宿舍入睡。入院前1小时，突然出现言语不清，渐进性意识模糊，全身出汗，无法站立，未诉胸闷、气喘、头痛，无抽搐、二便失禁，同伴发现后立即送我院。急诊科查体：大汗淋漓，呼吸停止，血压测不到，心率0次/分，口唇紫绀，呕吐胃内容物一次，无咖啡样胃内容物，无特殊气味。立即气管插管，呼吸机辅助呼吸，补液、升压、醒脑等抢救处理，拟“酒精中毒”收ICU进一步抢救治疗。否认农药接触史。否认服用其它药物及毒物史。既往无特殊病史，否认药物过敏史。有机磷农药误诊为酒精中毒入院时查体：T:36.0℃P:107次/分R:28次/分BP:85/53mmHg（多巴胺维持），神志呈深昏迷，压眶无反应，平车送入病房，呼吸急促，被动体位，查体全身皮肤大汗淋漓，未见明显皮疹，无黄染及异常出血点，淋巴结未触。双瞳孔等大等圆约0.1cm,对光反射消失，气管插管，口腔、鼻腔分泌物多，口腔无散发蒜臭味及其它特殊气味，无颈抵抗。两肺闻及少量湿啰音。心界无扩大，心率107次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹部未触诊肿块，四肢未见明显肌震颤，肌张力不高。NS均阴性。患者全身大汗，双侧瞳孔小，×××主任考虑急性有机磷中毒不能排除，试验性予以阿托品2.5mg静推，5分钟后患者出汗明显减少，继续阿托品静点维持，患者出汗逐步停止，血压也有所回升，最高达92/56mmHg，继续快速补液，回报胆碱脂酶30活力单位，在正常范围，家属否认患者服有机磷病史，入院以来无明显蒜臭味和肌震颤，有机磷中毒依据尚不足，继续观察，必要时再复查胆碱酯酶活性。继续反复多次追问病史，近12小时后家属又回家中发现宿舍中敌敌畏开封，只剩半瓶，同时疾控中心报告胃内容物中检测出敌敌畏，结合患者病史，诊断急性有机磷中毒诊断，继续按有机磷中毒处理（主要给予长托宁、阿托品、解磷定治疗），最后病愈出院。分享下我们遇到的各种导致有机磷中毒的罕见原因。OPs主要经胃肠道、呼吸道、皮肤、黏膜吸收，6～12小时血中浓度达到高峰。吸收后迅速分布于全身各脏器，以肝脏中的浓度最高，肾、肺、脾脏次之，脑和肌肉最少。OPs主要在肝脏内代谢，进行多种形式的生物转化。一般先经氧化反应使毒性增强，而后经水解降低毒性。其代谢产物主要通过肾脏排泄，少量经肺排出，多数OPs及代谢产物48小时后可完全排出体外，少数品种如剧毒类在体内存留可达数周甚至更长时间。6-12H毒物代谢动力学中毒机制OPs对人体的毒性主要是对胆碱酯酶的抑制，其进入体内可与胆碱酯酶结合，形成化学性质稳定的磷酰化胆碱酯酶（见图1），使胆碱酯酶分解乙酰胆碱的能力丧失，导致体内乙酰胆碱大量蓄积，胆碱能神经持续冲动，产生先兴奋后抑制的一系列毒蕈碱样症状（M样症状）、烟碱样症状（N样症状）以及中枢神经系统症状，严重者常死于呼吸衰竭。长期接触OPs时，胆碱酯酶活力虽明显下降，但临床症状往往较轻，对人体的损害主要以氧化应激和神经细胞凋亡为主，机制尚不完全明确。然而，需要注意的是胆碱酯酶活性变化并不能完全解释AOPP的所有症状，其高低也并不完全与病情严重程度相平行。临床表现AOPP发病时间与毒物种类、剂量、侵入途径以及机体状态（如空腹或进餐）等密切相关。口服中毒在10分钟～2小时发病，吸入者在数分钟至半小时内发病，皮肤吸收者2～6小时发病。典型的中毒症状包括：呼出气大蒜味、瞳孔缩小（针尖样瞳孔）、大汗、流涎、气道分泌物增多、肌纤维颤动及意识障碍等。胆碱能危象（cholinergiccrisis）毒蕈碱样症状为中毒后最早出现的症状，主要是副交感神经末梢过度兴奋，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加。平滑肌痉挛表现：瞳孔缩小，胸闷、气短、呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛、腹泻；括约肌松弛表现：大小便失禁；腺体分泌增加表现：大汗、流泪和流涎；气道分泌物明显增多：表现咳嗽、气促，双肺有干性或湿性啰音，严重者发生肺水肿。毒蕈碱样症状（Muscarinicsigns）主要由乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处蓄积过多所致，主要表现为肌纤维颤动（面、眼睑、舌、四肢和全身骨骼肌肌束震颤），甚至全身肌肉强直性痉挛，也可出现肌力减退或瘫痪，严重者因呼吸肌麻痹可引起呼吸衰竭。交感神经节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺，可表现为血压增高和心律失常。烟碱样症状（Nicotinicsigns）早期可表现出头晕、头痛、疲乏、无力等症状，继后出现烦躁不安、谵妄、运动失调、言语不清、惊厥、抽搐，严重者可出现昏迷、中枢性呼吸循环功能衰竭。中枢神经系统症状中间综合征（intermediatesyndrome，IMS）发病机制与神经肌肉接头传递功能障碍、突触后膜上骨骼肌型烟碱样乙酰胆碱受体（nicotinicacetylcholinereceptor，nAChR）失活有关，其发生受多种因素影响，可能与OPs排出延迟、再吸收或解毒剂用量不足有关。迟发性多发性神经病（delayedpolyneuropathy）则与OPs对胆碱酯酶的抑制效应无关，可能与神经靶酯酶的抑制、老化以及轴突发生变性等有关。在AOPP后1～4天，个别7天后出现的以曲颈肌、四肢近端肌肉、第3～7和第9～12对脑神经所支配的部分肌肉以及呼吸肌麻痹为特征性临床表现的综合征。患者可表现为转颈、耸肩、抬头、咀嚼无力，睁眼、张口、四肢抬举困难，腱反射减弱或消失，不伴感觉障碍。严重者出现呼吸肌麻痹，表现为胸闷、气短、呼吸困难，迅速出现呼吸衰竭，如无呼吸支持很快死亡。有机磷迟发性神经病（OPIDP）少数患者在急性中毒症状消失后1个月左右出现感觉及运动型多发神经病，主要累及肢体末端，出现进行性肢体麻木、无力，呈迟缓性麻痹，表现为肢体末端烧灼、疼痛、麻木及下肢无力，严重者呈足下垂及腕下垂，四肢肌肉萎缩。反跳反跳是指AOPP患者经积极抢救治疗，临床症状好转后数天至一周病情突然急剧恶化，再次出现AOPP症状。其原因可能与皮肤、毛发、胃肠道或误吸入气道内残留的有机磷毒物继续被吸收或解毒剂减量、停用过早有关。多脏器损害与有机磷对心脏的直接毒性作用和间接毒性作用有关，可能原因为缺氧、干扰心肌细胞膜离子通道、血流动力学异常、炎症等作用相关，心电图多表现为ST段压低，T波倒置、低平、平坦或双向，除此之外还可出现窦性心动过速、各种程度的传导阻滞、Q-T间期延长等，并出现心肌酶学的改变，个别患者可因此猝死。早期肺水肿主要是由于乙酰胆碱堆积引起的M效应，使腺体分泌增加，大量分泌物积聚于肺泡内而引起。此外，OPs及其在肺内氧化产物对肺毛细血管及间质产生直接损害作用，使肺毛细血管通透性增强，渗出增加，导致肺水肿。OPs及其代谢产物对肝细胞有直接损伤作用，可致肝细胞水肿、变性、坏死，并对肝微粒体酶有抑制作用，部分患者可出现不同程度肝功能异常，并有发生急性爆发性肝功能衰竭可能。通常经过积极治疗后，肝功能异常可很快恢复。肾脏损害大多表现轻微，主要以血尿、蛋白尿为主，少数患者有一过性肾功能损害，急性肾功能衰竭则少见，且多数肾功能损害为可逆性。OPs尚有溶血作用，可发生急性溶血，但临床相对少见，其症状常被AOPP其他临床表现所掩蔽。局部损害部分患者接触OPs后可发生过敏性皮炎，严重者可出现剥脱性皮炎；消化道损害可表现为化学性炎症甚至黏膜糜烂，严重者出现消化道出血；眼部污染时可出现结膜充血、接触性结膜炎。实验室检查全血胆碱酯酶（ChE）活力体内胆碱酯酶分为真性乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性丁酰胆碱酯酶（BuChE），AChE主要存在于红细胞、脑灰质、交感神经节和运动终板中，水解乙酰胆碱（ACh）的能力最强；BuChE存在于脑白质的神经胶质细胞、血浆、肝、肾等，能水解丁酰胆碱，但难以水解ACh。神经突触和神经肌肉接头处AChE受抑程度能够反映中毒程度，由于受技术条件的限制，该部位ChE活力难以直接测得。全血ChE活力包括红细胞AChE活力（60%～80%）和血清BuChE活力（20%～40%），能较好反映神经突触AChE活力受抑程度，是AOPP诊断的特异性指标之一，可反映OPs对血液中ChE活力的破坏及中毒严重程度。动态观察全血ChE活力恢复情况，对于指导治疗具有重要意义。需要注意的是，目前国内大多数医院检测的多为血清Bu-ChE活力，其活力能否准确反映病情尚有争议。。推荐意见１胆碱酯酶活力测定是AOPP诊断特异的实验指标，ChE活力（包括血清胆碱酯酶活力）测定可作为AOPP诊断、分级及病情判断的重要指标。毒物检测患者血、尿、粪便或胃内容物中可检测到OPs或其特异性代谢产物成分，OPs的动态血药浓度检测有助于AOPP的病情评估及治疗。然而，绝大多数AOPP通过病史、临床表现及胆碱酯酶活力即可确诊，同时由于技术条件的限制，此项技术在临床上并未被广泛应用。但是对于群体中毒、民事或刑事案件等特殊事件，必要时应行毒物检测以明确。非特异性指标一些非特异性指标可为病情评估提供参考，但由于缺乏特异性，临床实践中可根据情况选用。如重度AOPP时，肌红蛋白、肌钙蛋白I、血清淀粉酶、血浆NO水平等可明显升高，且与病情严重程度相关；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素、凝血功能等可作为肝功能损害的判断指标；血乳酸（Lac）