Chapter37-胰岛素及其他降血糖药

第三十七章胰岛素及其他降血糖药GlobalProjectionsfortheDiabetesEpidemic:GlobalProjectionsfortheDiabetesEpidemic:20002000--2030(inmillions)2030(inmillions)NA19.733.972%LAC13.333.0248%EU17.825.141%A+NZ1.22.065%SSA7.118.6261%World2000=171million2030=366millionIncrease213%China20.842.3204%India31.779.4251%MEC20.152.8263%EstimatedNumberofPeoplewithDiabetesin2000and2030(and%change)+176%+26%-13%+308%+247%+189%Wild,Setal.:Globalprevalenceofdiabetes:Estimatesfor2000andprojectionsfor2030DiabetesCare2004InpressThecoverofTheEconomist,Dec.13-19,2003.本章学习的药物胰岛素1口服降糖药2其他新型降血糖药3糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）：胰岛素绝对缺乏2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）：胰岛素相对不足——胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷第一节胰岛素（insulin）体内过程不能口服，皮下注射吸收快作用时间短，t1/2约10min，作用可维持数小时肝、肾灭活HISTRORY1889年，Minkowski和Mering通过切除狗胰腺引起糖尿病症状，证实了insulin的存在；1921年Benting和Macleod首次提取含有insulin的胰腺浸出液，1922年成功用于治疗第一例糖尿病患者。1923年分离纯化的insulin问世。1937年研制出鱼精蛋白和鱼精蛋白锌insulin。1960年，Sanger确定了insulin的氨基酸序列。1963年，我国首先用化学方法人工合成insulin。20世纪70年代后，获得半合成的人insulin。1982年，美国应用DNA重组技术，以大肠埃希菌为母体，生物合成了人insulin。药理作用一、对糖代谢的影响：增加葡萄糖的跨膜转运加速葡萄糖的氧化和酵解促进糖原的合成和贮存抑制糖原分解和异生二、对脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成抑制其分解，减少游离脂肪酸及酮体生成三、对蛋白质代谢：增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解作用机制1型糖尿病饮食控制或口服降糖药无效的2型糖尿病患者发生急性或严重并发症的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者临床应用胰岛素制剂---注射剂1）速效胰岛素：可静脉注射2）中长效胰岛素：用碱性蛋白与之结合，再加微量锌稳定均为混悬液，不宜静注中效制剂•低精蛋白锌胰岛素•珠蛋白锌胰岛素长效制剂•精蛋白锌胰岛素(不能静脉给药)3）单组分胰岛素胰岛素制剂---吸入剂将重组胰岛素与适宜辅料制备的溶液喷雾干燥后得到，患者使用专用的吸入器，将雾化的胰岛素经口腔吸入送达肺部，达到给药目的。Insulin连续给药系统闭环系统（closedloopsystem）：葡萄糖传感器微型计算机泵Insulin储存库开环系统（openloopsystem）不良反应低血糖反应饥饿，出汗，心跳加快，焦虑等严重引起昏迷，惊厥及休克过敏反应多为使用牛胰岛素产生制剂中的杂质胰岛素抵抗：急性抵抗和慢性抵抗脂肪萎缩第二节口服降糖药胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制药餐时血糖调节药一、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone增加胰岛素的用量增加对胰岛素的敏感性药理作用1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖（该作用的发挥需要有insulin的存在）2.改善脂肪代谢紊乱3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用4.改善胰岛B细胞功能作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体gamma，调节胰岛素反应性基因的转录。1）增加脂肪细胞总量2）增强胰岛素信号传递3）减低脂肪细胞瘦素和TNF-a的表达4）改善胰岛B细胞功能5）增加外周组织葡萄糖转运体1和4等的转录和蛋白合成临床应用胰岛素抵抗和2型糖尿病，可单独使用，也可与磺酰脲类或insulin联合使用。不良反应良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状曲格列酮对极少数敏感人群具有明显的肝毒性、可引起肝功能衰竭甚至死亡第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列吡嗪第三代：格列美脲，格列齐特二、磺酰脲类体内过程口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高。多数经肝代谢，肾排泄药理作用及作用机制1.降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对1型糖尿病病人及切除胰腺之动物无作用。1）直接作用于B细胞，刺激内源性胰岛素的释放；2）降低血清糖原水平；3)增加胰岛素与靶组织的结合能力与胰岛B细胞膜上的磺酰脲受体结合阻断ATP敏感性钾通道，阻止钾外流胞膜去极化钙通道开放，钙内流胰岛素释放作用机制2.对水排泄的影响氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并增强其作用，可用于尿崩症3.对凝血功能的影响第三代磺酰脲类的特点。能使血小板粘附力减弱，刺激纤维酶原的合成。临床应用1.用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。2.尿崩症氯磺丙脲，0.125-0.5g/d，可使病人尿量明显减少不良反应胃肠道反应大剂量引起中枢神经系统症状粒细胞减少胆汁淤积性黄疸及肝损害持久性低血糖（氯磺丙脲大部分以原形经肾排除，易在体内蓄积而致低血糖，因此老年人及肾功能不全者忌用）药物相互作用与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等药物竞争血浆蛋白结合，使游离药物浓度上升引起低血糖反应氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药降低其降低血糖作用三、双胍类二甲双胍（甲福明）苯乙双胍（苯乙福明）药理作用抗高血糖作用：明显降低糖尿病患者血糖水平，但对正常人血糖无影响，即使大剂量也不引起低血糖。降低食物吸收，抑制糖原异生和分解促进组织摄取和利用葡萄糖抑制胰高血糖素的释放临床应用轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者需要时与磺酰脲类联合用药加强效果1型糖尿病患者用胰岛素时，如血糖波动过大，可加用双胍类。不良反应严重不良反应：乳酸性酸血症、酮血症其他不良反应：食欲下降、恶心、腹部不适及腹泻等四、a-糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂a-糖苷酶抑制剂---阿卡波糖在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度，延缓其吸收。单独或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖主要副作用为胃肠道反应注意：服药期间应增加饮食中碳水化合物比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效瑞格列奈1998年，第一个餐时血糖调节剂体内过程：口服给药，15min起效药理作用：促进胰岛素分泌，促进胰岛素生理性分泌曲线的恢复临床应用：2型糖尿病患者，糖尿病肾病患者；对磺酰脲类药物过敏者仍可使用第三节、其他新型降血糖药一、以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为作用靶点的药物二、胰淀粉样多肽类似物胰高血糖素样肽-1（GLP-1)药理作用以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，增加胰岛素的合成和分泌刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞的数量强烈抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素促进胰岛D细胞分泌生长抑素抑制食欲与摄食延缓胃内容物排空GLP-1被二肽基肽酶IV（DPP-IV）降解，t1/22min长效GLP-1受体激动剂：依克那肽DPP-IV抑制剂SitagliptinPhosphate依克那肽药理作用：长效激动GLP-1受体，以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。临床应用：采用二甲双胍、磺酰脲类制剂，或两药联合治疗达不到目标血糖水平的患者。注射用药，每天两次。StagliptinPhosphate作用机制：与DPP-IV活性部位形成盐桥，抑制DDP-IV活性，保护内源性GLP-1免受DDP-IV降解。作用完全依赖于内源性GLP-1分泌，不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽药理作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖的生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和幅度，改善总体血糖控制的作用。临床应用：1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。中、轻度糖尿病人伴有严重肾脏疾病时禁用：A.胰岛素B.珠蛋白胰岛素C.氯磺丙脲D.甲苯磺丁脲E.苯乙双胍甲苯磺丁脲的主要作用机制是：A.拮抗胰岛素的作用B.促进葡萄糖的利用C.刺激胰岛素β细胞释放胰岛素D.刺激胰高血糖素释放E.提高组织对胰岛素的亲合力下列哪种药物与磺酰脲类药物合用，能增强磺酰脲类的降血糖作用：A.保秦松B.氯丙嗪C.口服避孕药D.糖皮质激素E.噻嗪类利尿药哪一种胰岛素制剂的作用时间最长：A.正规胰岛素B.精蛋白锌胰岛素C.珠蛋白锌胰岛素D.低精蛋白锌胰岛素E.单组分胰岛素