治疗性研究证据的评价与应用

治疗性研究证据的评价与应用主要内容一、前言二、治疗性研究的设计类型三、治疗性研究的实施过程四、治疗性研究证据的评价五、治疗性研究证据的应用评价临床研究证据的重要性随着计算机技术和医学信息的迅猛发展，患者越来越容易获得各种医学知识并寻求医务人员的解释。各种媒体上提供的医学信息和对疾病的建议有时相互矛盾或缺乏严格的科学依据，患者缺乏鉴别真伪的能力，医务人员不得不面临诸多的问题而不堪重负。证据来源复杂一、前言一、前言证据质量良莠不齐全世界每年有200多万篇有关生物医学的文章发表在2万余种生物医学杂志上，然而，针对某一专题的医学文献中真正有用的不足15％。有些文献未经同行严格评价，或带有商业性。即使是发表在有名的医学杂志上的文章也存在诸多问题。医务人员面临的挑战是如何应用最新的、真实的证据为患者治病。评价临床研究证据的重要性我国临床治疗性研究质量的现况随机分配方法15%6%79%123一、前言35种中华牌医学杂志164RCT（1999－2000）随机分配方法15﹪合格6﹪错误79﹪不清楚基线情况29%16%55%123一、前言我国临床治疗性研究质量的现况组间基线的一般情况（可比性）基线资料29﹪清楚16﹪无组间基线信息55﹪组间基线不清楚举例一、前言47岁绝经期妇女常规妇科检查后，你建议她采用雌激素替代治疗。该患者拿出一份剪报，该剪报评论了1篇发表在国内著名医学杂志上的文章，并反对使用雌激素替代治疗，理由是增加乳腺癌的发病风险。为了说服她，你与她讨论这篇文章，证明绝经妇女使用雌激素可降低心脏病的风险。她又拿出1篇刚发表的文章，说使用雌激素会增加心血管病的死亡率。你在阅读这篇文章的时候，并没有认识到这些文献的严重缺陷，你手头也没有现成的方法学质量高的文章来证明使用雌激素替代治疗不会增加乳腺癌的风险。你没能说服患者使用雌激素替代治疗，同时你自己也对该治疗方案的利弊感到困惑。一、前言随着循证医学知识的普及和循证治病证据的实用化，临床医师不断会遇到类似的问题，因此，严格评价所阅读的临床研究证据，不可避免的摆到每一位临床医生的面前。研究证据分类一、前言原始研究证据作者根据自己的工作经验和科研成果写成的原始论文，主要涉及病因、诊断、治疗和预后研究证据二次研究证据对原始文献的系统阅读、综合分析、加工提炼和概括论述，如：•Meta分析•系统评价•综述•临床实践指南•决策分析•经济学分析实验性研究证据给受试对象施加一定的干预措施，如：•随机对照试验•非随机对照试验观察性研究证据未施加干预措施，如•队列研究•病例-对照研究•断面调查•描述性研究•病案报道设计类型设计类型随机对照试验交叉试验自身前后对照研究历史性对照研究非随机同期对照试验描述性研究二、治疗性研究的设计类型随机对照试验（RCT）随机对照试验是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象随机分配到试验组和对照组，然后接收相应的试验措施，在一致的条件或环境下，同步进行研究和观察试验试验效应，并用客观的效应指标，测量试验结果，评价试验设计。RCT被公认为评价多数干预措施疗效的金标准或标准治疗方案RCT是治疗性和预防性研究的最佳设计类型二、治疗性研究的设计类型随机对照试验（RCT）随机分配所有的研究对象所有研究对象有同等的机会被分配到治疗组或对照组同时进行随访观察二、治疗性研究的设计类型随机对照试验（RCT）常用的随机分组方法查随机数字表计算机随机法（如：SAS软件）分层随机法区组随机法二、治疗性研究的设计类型随机对照试验（RCT）需强调：随机分配的成功实施，不仅要产生不可预测的随机分配序列，更应该注重对产生的分配方案进行完善的隐藏。二、治疗性研究的设计类型随机对照试验（RCT）分配隐藏方案•中心控制分配方案•药房控制分配方案•采用按顺序编号、密封、不透光的信封•预先编号的系列、相同的容器•计算机现场随机二、治疗性研究的设计类型交叉试验2组受试对象接受两种不同的治疗措施，然后相互交换治疗措施，最后将结果进行比较分析。在两种治疗措施交换期间，需要有一定的洗脱期。适用于评价治疗措施，特别是症状或体症反复出现的慢性疾病，如：支气管哮喘、溃疡病、高血压等。属前瞻性研究，可消除不同个体间差异，减少样本量的需求。但研究周期长，适用范围窄，依从性差。二、治疗性研究的设计类型自身前后对照试验同一组受试对象在前后两个阶段接受两种不同的治疗措施，比较两种治疗措施的疗效和安全性。在两种治疗措施交换期间，需要有一定的洗脱期，使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相似。适用范围、优缺点同交叉试验。二、治疗性研究的设计类型历史对照研究回顾性研究，两组病人基线不一致，结果受诸多偏倚和混杂因素的影响。二、治疗性研究的设计类型非随机同期对照研究虽属于前瞻性研究，但受试对象是随意或任意分配入组，因此，研究结果易受多种结果受诸多偏倚和混杂因素的影响。必须知道、了解bias会出现在科研设计的哪些环节？评价证据的目的：寻找bias临床科研设计的目的：防止bias三、治疗性研究的实施过程分配隐藏对随机产生的随机序号进行隐藏。指在整个试验过程中，研究者、受试者、统计师、监查员对每位受试者的治疗用药情况均保持未知，以防止对试验治疗的评估产生主观偏差。盲法三、治疗性研究的实施过程研究对象合格研究对象研究结果盲法随机分配方案的隐藏对照组试验组随机抽样随机分配Distinction三、治疗性研究的实施过程AllocationInterventionGroupExposedtoInterventionFollow-upOutcomesSelectionbiasTargetPopulationAttritionbiasPerformancebiasDetectionbiasControlGroupNotexposedtoIntervention三、治疗性研究的实施过程SelectionBias编号查随机数字表产生随机序号封存随机序号随机分配分配方案隐藏SelectionBias发生在选择和分配研究对象时三、治疗性研究的实施过程TreatmentControlOutcomeAssessmentIsthistheonlydifferenceinwhathappens?Allocationatrandom三、治疗性研究的实施过程Performance/Detectionbias发生在干预措施的实施进程中发生在结果测量的过程中控制措施Bias产生环节应对措施Selectionbias分配病人随机分配随机序号隐藏AllocationconcealmentPerformancebiasCareproviderBlinding/统一基础治疗方案ParticipantsDetectionbias结果测量人员Blinding/统一标化测量指标统计人员Attritionbias失访、退出ITT分析/Completefollow-up三、治疗性研究的实施过程四、防治性研究证据的评价基本原则研究结果的真实性研究结果的重要性随机、分配隐藏、盲法、失访和退出1治疗措施的效应大小？2治疗措施的效应值精确性？研究结果的适用性1你的患者是否与研究证据中的对象相似？2该治疗措施在你的医院是否可以实施？3你的患者从治疗中获得的利弊如何？4患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观和期望如何？严格评价证据1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案2）研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进行了随访3）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析(是否采用意向分析法分析结果)4）是否对患者和医师采用盲法5）除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同6）组间基线是否可比1、研究结果的真实性研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案?是否设立对照组“对照组”，指设立条件相同、诊断一致的一组对象，除不接受被研究的某项疗法外，其他方面都应与试验组相同是否采取随机化分配治疗方案保证试验组与对照组的可比性是否实现随机分配的隐藏随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者，执行者不知道患者将接受何种治疗患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问题研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进行了随访随访时间应该根据不同疾病有足够的长度失访的定义指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者失访的常见原因治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗；或患者在随访这段时间中已经死亡；由于症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访；患者由于搬迁离开原地址；病人拒绝接受某些检查，特别是创伤性检查失访病例在10％—20％之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无效，而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异，如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值失访对结果评定的影响(失访率超过20％，研究的结果不可信)是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析意向治疗分析(intention-to-treat，ITT分析)是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终接受分配给他的治疗完成治疗分析(perprotocal，PP分析)•可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去•保留随机化分配的优点•导致假阴性结果的可能性增加.确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象•分析时剔除了失访者的资料•可能会过高地估计治疗结果失访者越少，PP与ITT的结果越接近，结果越可信。盲法是指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施还是对照措施；是否采用盲法对于结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影响对照组的依从性对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要需考虑伦理问题除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响干扰(co-intervention)当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施的有效性例1：在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比，治疗组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性。例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果。除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同沾染(contamination)当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为地夸大了对照组的疗效例1：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中，可能因对照组成员，多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染。例2：在比较硬化剂疗法与β-受体阻滞剂预防食管静脉再出血时，后一组患者出现出血时，也被送去做硬化剂注射止血，此种情况亦称为沾染。基线情况：包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数、基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等组间基线是否可比基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响。一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性。年龄项目治疗组（n=48）对照组（n=48）P性别（男/女）33/1538/100.0545±1144±100.05吸烟史40%50%0.05既往溃疡史66%60%0.05合并急性出血24%20%0.05溃疡大小（1cm/1cm）29/1932/160.05多发溃疡比例18%20%0.05四、防治性研究证据的评价基本原则研究结果的真实性评价1研究对象是否真正的随机分配采用随机双盲对照试验。纳入病例按入组先后顺序编号,按区组随机法随机进入试验组(参附脱毒胶囊组)、对照组(可乐定组或安慰剂组)。－－李静,康林,张树森等.参附脱毒胶囊与可乐定控制海洛因依赖戒断症状的随机双盲对照研究[J].中国药物依赖性杂志2002;2(3):125-128四、防治性研究证据的评价基本原则研究结果的真实性评价1研究对象是否真正的随机分配204例妇女入选,按1∶1随机分组(分层随机法随机):盐酸雷洛昔芬RLX组(60mgd)102例,