阿奇霉素 合成药物的制备

阿奇霉素合成药物的制备目录阿奇霉素的发现发展历程市场分析药理毒理药代动力学临床应用不良反应合成路线发展前景通用名阿奇霉素化学名(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮拼音名AQIMEISU英文名AZITHROMYCINCASNo.83905-01-5结构式分子式C38H72N2O12分子量749.00规格相关药品阿奇霉素干混悬剂、阿奇霉素混悬剂、阿奇霉素胶囊、阿奇霉素颗粒剂、阿奇霉素片、阿奇霉素糖浆、注射用阿奇霉素、注射用硫酸阿奇霉素阿奇霉素的发现发展历程阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于阿奇霉素对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，而如今性传播疾病发病率较多，因此阿奇霉素以其自阿奇霉素身独特的优势稳居大环内酯内药物龙头。阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。在中国，阿奇霉素的生产始于1995年SFDA批准北京太洋药业开始。2006年，中国一共有158个阿奇霉素的新批文，2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药典。市场分析阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美），该品于2005年10月专利期满。阿奇霉素在上市后的十几年里，全球的销售额稳步上升，在2000年全球处方药市场上阿奇霉素排名第25位，销售额为13.82亿美元，进入“重磅炸弹”药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。近几年，世界抗生素市场风云变幻，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%，随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入“慢车道”，但是希舒美全年销售额仍达18.1亿美元。阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片、颗粒剂、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等。阿奇霉素也是我国避开行政保护开发的一个产品，1995年8月，国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素，至今，我国SFDA额最大，按用药数量计算，份额占到了69.5%；按用药金额计算，份额占到了85.7%。2004年阿奇霉素片剂企业竞争数据：辽宁大连辉瑞制药有限公司排名第一，其份额为36.85%，北京太洋药业有限公司的份额为18.81%。市场竞争较激烈。阿奇霉素的工艺已下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。2004年阿奇霉素各类剂型在全国16城市230家医院的抽样用药金额为2.3亿元，推总全国医院用药金额达到20亿元。其中片剂的用药金额约2.6亿元。阿奇霉素片剂各规格的市场份额，目前以250MG规格所占的份技术已逐渐走向成熟，经过近几年的发展，其原料药产量平稳上升，北京太洋药业、石药集团欧意药业、哈药集团已成为主要制造厂家，2002年3家产量已达15．4吨。此外，大连辉瑞制药、齐鲁制药厂、四川明欣药业、上海现代浦东药厂、浙江奥托康制药集团也具有一定的产能，2004年SFDA又批准了浙江立信药业、浙江震元制药、浙江永宁制药3家企业生产阿奇霉素制剂，目前11家药业具有了生产批件。2004年，中国国内阿奇霉素生产量增长幅度较大，其中：上半年阿奇霉素原料药产量为77吨，比上一年同期增长了30%，2004年7～9月份的原料药产量为33吨，从而使前3季度产量达到110吨，为上年同期的154%。阿奇霉素国产原料药产能的提升，也带动了外贸出口，据健康网统计，2004年1～9月阿奇霉素原料药出口金额已达2730万元，占大环内酯类原料药的11．08%，出口企业集中在浙江沿海地区，新昌国邦、浙江省医保进出口公司占据了总量的80%。在国产阿奇霉素强有力的冲击下，进口原料药市场已迅速萎缩。药理毒理阿奇霉素系通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，包括：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌（A组B溶血性链球菌）、肺炎（链）球菌、a-溶血性链球菌（草绿色链球菌）和其它链球菌、白喉（棒状）杆菌。本品对于耐红霉素的革兰阳性细菌，包括粪链球菌（肠球菌）以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。革兰阴性需氧菌：流感（嗜血）杆菌、副流感（嗜血）杆菌、卡他（摩拉）菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌。本品对下列革兰阴性菌的活性视菌株而定，并需作敏感性测定：大肠埃希菌、伤寒沙门菌、肠肝菌属、亲水性单胞菌、克雷白菌属。厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。性传播疾病微生物：梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、杜克（嗜血）杆菌。其他微生物：包括特南包柔螺旋体（Lyme病体）、肺炎支原体、人型支原体、解脲支原体、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。下列革兰阴性菌通常是耐药的：变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、绿脓（假单胞）杆菌。作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。药代动力学口服后迅速吸收，生物利用度为37%。单剂口服0.5g后，达峰时间为2.5～2.6小时，血药峰浓度（Cmax）为0.4～0.45mg/L。本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消除半衰期（t1/2β）为35～48小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。本品的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低，当血药浓度为0.02μg/ml时，血清蛋白结合率为15%；当血药浓度为2μg/ml时，血清蛋白结合率为7%。临床应用本品适用于敏感细菌所引起的下列感染中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。皮肤和软组织感染；沙眼衣原体所致单纯性生殖器感染；非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染（需排除梅素螺旋体的合并感染）。用法用量以阿奇霉素分散片治疗感染疾病，服用前用水分散后口服直接吞服。其疗程及使用方法如下：成人：（1）沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品1g。（2）治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重12mg/kg顿服（一日最大量不超过0.5g），连用5日。对其他感染的治疗：总剂量1.5g，分三次服药，一日1次服用本品0.5g。或总剂量相同，仍为1.5g，首日服用0.5g，然后第二至第五日一日1次口服本品0.25g。不良反应病人对本品的耐受性良好，不良反应发生率较低，因不良反应而中断治疗者约0.3%。不良反应中消化道反应占大多数，主要症状包括腹泻（稀便）、上腹部不适（疼痛或痉挛）、恶心、呕吐，偶见腹胀。一般为轻至中度。偶见肝氨基转移酶可逆性升高，发生率与其它大环内酯类抗生素及青霉素类相似。曾见一过性轻度中性粒细胞减少症，但是否与阿奇霉素有关尚未证实。一般生产工艺流程图在此过程中，原辅料的粉碎过筛、配粉称量、分装都需要经过人工转料，物料先后经过三个中间容器，不但繁锁，劳动强度大，更重要的是增加了交叉污染的机会，并在频繁转料过程中产生了大量的粉尘。胶囊填充机的上料，国内多数企业仍然是人工上料，一勺一勺地往上加料。操作人员的时间与精力实际上大部份是耗在人工上料上。而理想的流程应该是：物料应尽量装在同一个容器中，在同一个容器中随着流程从一个工序流向下一个工序。这也是要对胶囊生产流程所要探讨的内容。制药工业的发展过程，实际上就是不断探讨与优化生产流程的过程。流程布置按布置形式分，可分为垂直分层布置与平面辅助输送布置两大类。典型的垂直分层布置的特点为：物料送上最高层，随流程工序依次往下层进行，利用物料的重力，完成物料的转移。典型的平面辅助输送布置，是以流程的平面布置为基础，开发一系列专用的物料转移设备，使固体制剂生产流程中各工序有机地联系起来，达到流程通畅的目的。由于垂直分层布置需要多层厂房，每层均需设置人净、物净系统，以及流程联结的联系不便于管理等问题，平面辅助输送布置优势已较明显。加上一系列与之配套的物料转移设备经长期实践证明方便可靠，一些与此流程相适应的工艺设备开发成功，平面辅助输送布置已为国外众多生产厂家所采用。料直接投入到混合料斗进行混合，自动提升料斗，夹紧料斗，按设定的转速与时间自动完成总混作业。混合完毕后，物料装入到物料桶中，由提升机加料到胶囊灌装机上，加用软连接方式把它们连接起来，那么此整个过程，无需人工多次转料，也没有中间转料容器，大大地减少了交叉污染的可能性，而且操作在几乎密闭的条件下进行，可以极大地减少粉尘，节省人力物力，可大大降低生产成本。发展前景阿奇霉素是近年生产开发的新大环内酯类抗生素，化学结构与红霉素相似，是在红霉素结构上修饰后，得到的一种广谱抗生素。阿奇霉素也是临床中应用成熟的品种，其原料药及主要制剂已收载入2000年版中国药典，目前批准生产的剂型还有：分散片、颗粒剂、注射剂、干混悬剂和干糖浆剂等。阿奇霉素是我国避开行政保护开发的一个产品，1995年8月21日国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素，至今我国SFDA已下达25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，知名品牌较多，主要是维宏、泰力特、舒美特等150余个多种释药制剂。阿奇霉素系通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，其药物化学结构为具有15元氮杂大环内酯，对酸稳定，可广泛分布到人体各组织，其抗菌谱有所扩展，除保留对革兰阳性菌的作用外，还对革兰阴性球菌、杆菌及厌氧菌有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度均高、半衰期长，其特点是适用于混合性感染的治疗。血药浓度为红霉素的2-10倍，在组织中渗透深度更高，为血药浓度的12-50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应低，更适用于少年儿童和对青霉素药物敏感患者。种释药制剂。阿奇霉素系通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，其药物化学结构为具有15元氮杂大环内酯，对酸稳定，可广泛分布到人体各组织，其抗菌谱有所扩展，除保留对革兰阳性菌的作用外，还对革兰阴性球菌、杆菌及厌氧菌有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度均高、半衰期长，其特点是适用于混合性感染的治疗。血药浓度为红霉素的2-10倍，在组织中渗透深度更高，为血药浓度的12-50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应低，更适用于少年儿童和对青霉素药物敏感患者。阿奇霉素耗用主要原料是：红霉素、吡啶、二氮甲烷、二氧化铂等，为了增加其水溶性，分别与乳糖酸醛、马来酸、门冬氨酸、富马酸、枸椽酸二氢钠等成盐，制成阿奇霉素成品。经过近几年的震荡，阿奇霉素原料药市价已趋平稳，主要由北