动脉粥样硬化治疗的探索与展望

动脉粥样硬化治疗的探索与展望中山大学附属第一医院心内科曾武涛2010年12月11日佛山目录•LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程•他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？•常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？•极低LDL-C水平的安全性如何？动脉粥样硬化发病机制的探索1.炎症学说Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。2.脂质浸润学说Virchow1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。3.氧化学说Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节4.损伤应答学说Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰LDLPDGFFGFM-CSFEF-1动脉粥样硬化斑块RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A动脉粥样硬化形成过程•内皮功能受损是启动因素•LDL-C是重要致病因子•炎症反应和氧化应激参与致病全过程破裂导致急性心血管事件LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病治疗的梦想——药物消退斑块目录•LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程•他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？•常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？•他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨循证研究奠定了他汀在冠心病防治中的基石地位LDL-C值mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)6二级预防一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80??LDL-C水平与斑块进展的关系VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762P&MCSA=斑块和中膜(P&M)横断面(CSA)P&MCSA的变化（mm2）LDL-C水平（mg/dl）REVERSAL研究•随机、双盲、阳性药物对照研究•对比阿托伐他汀80mg和普伐他汀40mg对冠心病患者动脉粥样硬化进展的影响•502名已知冠心病患者完成试验，随访18个月•主要终点：通过IVUS测定的斑块总体积的变化百分比REVERSAL研究：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P0.02斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98JAMA2004;291:1071-1080REVERSAL结论•强化他汀治疗降低LDL-C作用显著强于常规治疗•强化他汀治疗(立普妥80mg)比中度他汀治疗(普伐他汀40mg)显著延缓动脉粥样硬化进展–动脉粥样硬化在中度他汀治疗组持续进展，在强化治疗组被阻断LDL-C保持在100mg/dL以下，胆固醇不易进入斑块粥样病变体积百分比(PAV)的变化（％）病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dl)病变减退PERISCOPE=吡格列酮LDL-C100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块JAMA.2008;299(13):1561-73斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展他汀治疗可否逆转斑块呢？LDL-C↑STELLAR研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约70%的最大效应LDL-C自基线的改变(%)0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†40mg‡10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀10mg↓46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p0.001与阿托伐他汀10mg;辛伐他汀10,20,40mg;普伐他汀10,20,40mg相比†p0.002与阿托伐他汀20,40mg;辛伐他汀20,40,80mg;普伐他汀20,40mg相比‡p0.001与阿托伐他汀40mg;辛伐他汀40,80mg;普伐他汀40mg相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册83%最大效应72%最大效应62%最大效应68%最大效应起始剂量的效应JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.瑞舒伐他汀40mg(n=349IVUS检查)入选患者•血管造影确诊CAD的患者•目标冠状动脉：-管腔直径减少≤50％-病变节段≥40mm•对胆固醇水平无特殊要求•≥18岁随访周:血脂血脂耐受性IVUS血脂耐受性y血脂耐受性耐受性耐受性1–62031342653965276587899110104入选条件评价AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声IVUSASTEROID:研究设计JAMA2006;295:1555–1565-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-CMeanchangefrombaseline(%)Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatioLDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p0.001-53%+14.7%-34%***-59%*ASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.•病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P0.001）•整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P0.001）•整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P0.001）NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究-IVUS：瑞舒伐他汀40mg治疗后，动脉粥样硬化斑块的典型改变注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比＊的变化（％）1NEnglJMed2006;354:1253-1263.;2Circulation2004;110:3372-3377;3JAMA2006;295(13):1556-1565;4JAMA2004;292:2217-2225;5JAMA2004;291:1071-1080病变进展-1.0-0.500.51.01.52.05060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)病变消退积极降低LDL-C有可能逆转动脉粥样硬化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症目录•LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程•他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？•常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？•极低LDL-C水平的安全性如何？COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronaryatheroscerosisStudyMeasuringeffectsOfrosuvastatin•评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响•采用血管内超声(IVUS)测定斑块体积的进展CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS：研究设计患者(n~200)20–75岁CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白所有访视均评价耐受性CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块-10-8-6-4-20246810自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mgCircJ2009;73:2110-7瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁IVUS的变化基线76周CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：临床启示•首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究•在亚洲人群中，瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg即可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少5.1%(P＜0.001)•整个研究期间，瑞舒伐他汀2.5-20mg耐受性良好CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转