动脉粥样硬化进展及指南LGP2 2

他汀治疗动脉粥样硬化的进展他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用血浆脂蛋白分类（超速离心法）LDL与动脉粥样硬化•LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。•巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。动脉粥样硬化:进展性系统性疾病CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成“LDL-C斑块CV事件”链LDL-C:动脉粥样硬化的启动因子之一斑块:一切心血管事件的根源动脉粥样硬化不稳定斑块的概念急性缺血（ACS）患者常有多个不稳定斑块或“易损”斑块，炎症广泛存在不稳定斑块或“易损”斑快通常不会发生在“严重”的狭窄部分，局部治疗可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块。除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块，预防MI，卒中，减少再次发生心血管事件，并延长生命斑块破裂引起急性事件不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛低灌注性脑卒中不稳定斑块！稳定斑块正常血管进展(Progression)对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s模型Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代偿：管腔狭窄重度CAD轻度CAD血管代偿性扩张，维持血管管腔的直径中度CAD逆转？（REVERSAL)3.1mm3.1mmIVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.166.3(4.3)206.1(5.33)163.9(4.24)203.7(5.27)024681984-1999北京人群血清总胆固醇升高1mmol/L1984199919841999男性女性TCmg/dl(mmol/L)40mg40mgCirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率%**†‡§非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用MIRACL结果：立普妥强化治疗仅16周即显著减少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16％主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离立普妥80mg组：124（3.2）72（1.9）安慰剂组：124（3.2）135（3.5）PROVEIT结果:立普妥强化治疗组主要终点16%020253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束入选患者14个国家的250个中心35–75岁在近5年发生过主要冠脉事件LDL130–250mg/dLTG600mg/dL主要终点:主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性MI)TNT:TreatingtoNewTargets阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg750eventsor5years10,000名患者阿托伐他汀10mg8weeksLDL-C130mg/dL结束筛查031224364860406080100120140160月LDLCholesterol(mg/dL)200阿托伐他汀10mg(n=5006)阿托伐他汀80mg(n=4995)TNT研究LDL-C的降低LaRosaNEJM2005;352101mg/dl77mg/dlTNT主要终点:首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）年0123456HR=0.78(0.69-0.89)P0.001LaRosaNEJM200535210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02TNT:致死和非致死性脑卒中降低25%LaRosaNEJM200580mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀计划随访5.5年8,888名患者Atorvastatin80mg/daySimvastatin20mg/day(titratedto40mgifrequired)IDEAL:强化降脂进一步降低终点事件IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗患者群主要终点主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏）次要终点主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（PROBE）0481216012345累积危险(%)时间(年)辛伐他汀立普妥HR,0.89;95%CI,0.78-1.01;P=.07主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏11%P=0.07PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值主要终点结果总死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009脑卒中0.80.90.61.60.32主要复合终点26.122.220.420.40.10PROVEITCanLDLBeTooLow亚组分析：主要终点各组成的结果PROVEITCanLDLBeTooLow亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值肌肉安全性肌痛6.44.36.25.70.75肌炎0.40.60.600.64CK3XUNL2.30.71.91.00.18CK10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性ALT3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能异常停药2.02.62.41.60.83PROVEITCanLDLBeTooLow亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值其它安全性指标出血性卒中0.40.2000.12视网膜不良事件0.40.91.000.48自杀/创伤死亡00001.0因为不良事件停药10.29.49.79.80.99他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.2.5%11.8%42.2%10.1%-2.1%-0.3%PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”GAIN研究显示：立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块（3DIVUS)Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.AtorvastatinUsualCare立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dLESTABLISH(EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome)急性冠脉综合征病人早期他汀治疗强化治疗组：立普妥20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH:立普妥20mg逆转斑块进展-13.18.7-15-10-50510立普妥20mg常规饮食控制6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001立普妥组：LDL-C124.670.0mg/dL对照组：LDL-C1