第8章 临床常用免疫学检查

临床常用免疫学检查第四节肿瘤标志物检查肿瘤标志物的定义肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人肿瘤标志物的分类细胞肿瘤标志物：位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型、分子基因等体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、CEA、CA15-3等肿瘤标志物的分类肿瘤表型标志物：酶、胚胎性抗原、激素等,出现于癌细胞转化和临床进展阶段肿瘤基因标志物：基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段肿瘤标志物的分类酶类标志物激素类标志物癌胚抗原类标志物糖类抗原标记物癌基因理想的肿瘤标志物的标准1、特异性100%2、灵敏度100%3、器官特异性4、与肿瘤大小或分期有关5、能进行疗效观察6、与预后有关7、可靠的预测价值肿瘤标志物的临床应用1、正常人群中的筛查2、有症状者的辅助诊断3、癌症的临床阶段的分期4、疾病进程的预后指标5、评估治疗方案6、判断癌症是否复发7、治疗的监测普查一般不适宜对无症状人群进行普查以CEA普查结肠癌为例：发病率37/10万特异性95%灵敏度70%假阳性数4998人真阳性数26人肿瘤标志物用于普查的五项原则应十分清楚该肿瘤的发病率应能检测早期肿瘤该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好普查所需费用能被接受一、肿瘤胚胎性抗原标志物许多只应在胚胎期才具有的蛋白质随胎儿出生而逐渐停止合成和分泌，但在肿瘤状态时，机体中一些基因被激活，使机体重新生成和分泌这些胚胎期和胎儿期的蛋白这些蛋白尽管与肿瘤组织不一定具相关性，但与肿瘤的发生有着内在联系，是一类较常见的肿瘤标志物（一）癌胚抗原（CEA）CEA于1965年被发现，用人直肠癌组织抽提物免疫动物所获抗血清经正常人直肠组织抽提液吸收。此抗血清能与肿瘤组织反应而不与正常组织反应。由于这种抗原也能在胚胎组织中发现，故称“癌胚抗原”（一）癌胚抗原（CEA）•CEA在正常情况下由胎儿胃肠道上皮、胰和肝细胞合成，分子量为22000，编码CEA的基因位于19号染色体•CEA经胃肠道代谢，肿瘤状态时CEA进入血和淋巴循环，使血清CEA上升正常CEA值：3μg/L；吸烟者5μg/LCEA在妊娠前6个月内含量升高，出生后血清中含量很低CEA60μg/L：结肠癌、直肠癌、胃、肺癌癌肿浸润、转移时CEA明显升高，手术后6周CEA水平可恢复正常持续升高：预后不良不同来源的体液中检测CEA，可判断不同组织的癌肿。如：胰液、胆汁：胰腺或胆道癌浆液性渗出液：细胞学检查的辅助手段尿液：膀胱癌良性肿瘤时CEA亦可升高：肝硬化（45%）肺气肿（30%）良性乳房疾患（15%）溃疡性结肠炎（15%）癌肿时CEA升高：直肠癌70%胰腺癌55%肺癌45%卵巢癌25%胃肠癌50%膀胱癌40%乳腺癌40%临床中的应用不宜作筛查：假阳性和假阴性临床分期：与发展和转移有关治疗评估：监测作用乳腺癌患者：判断是否肺部或骨转移肺癌患者：辅助区分小细胞肺癌（二）甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白是一种肝细胞和生殖细胞（非精原细胞）恶性肿瘤的标志物AFP在胚胎发育期由卵黄囊和肝脏大量合成，是胎儿循环中的主要蛋白之一。婴儿出生后水平下降，至18月降至正常人水平正常成人：血清20μg/L母体妊娠：14周起上升至2～3g/L，逐渐下降，足孕时70mg/L。婴儿出生后AFP迅速下降良性肝病：可见AFP升高，但多200μg/LAFP300μg/L：多见于原发性肝癌，与肿瘤组织大小相关AFP在临床中的应用可用于筛查判断预后调整治疗二、糖类抗原标志物糖类抗原标志物是由肿瘤细胞分泌的或者是肿瘤细胞表面的抗原。针对这些抗原的单克隆抗体已成为临床上较为有用的肿瘤标志物，比天然分泌的标志物（如酶和激素）更敏感（一）糖类抗原12-5（CA125）是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物分子量为20万的糖蛋白可被单克隆抗体OC125所识别在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来源的病理和正常组织中表达，其生物学功能不明糖类抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125的临界值为35U/mlCA125的半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态糖类抗原12-5（CA125）CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高CA125在子宫内膜异位症、1%的健康妇女、3%的患良性卵巢疾病患者也可见到升高CA125的临床应用1、卵巢癌的辅助诊断2、观察病情及预测预后血清CA125升高2倍的患者中大于80%的病例为病情进展CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在3、早期复发的监测75%的患者在肿瘤复发前一年左右时CA125的水平就已升高CA125的临床应用CA125升高：90%的卵巢癌Ⅲ和Ⅳ期50%的Ⅰ期和90%的Ⅱ期CA125升高水平与肿瘤大小和分期有关CA125可以区别可触及实体瘤的良、恶性术后CA125的升高是癌肿复发的重要标志，当CA125大于65U/ml时则不需作第二次手术探查CA125的临床应用卵巢癌和良性卵巢疾病的鉴别诊断：连续测定CA125联合检测CA199可提高准确性，敏感性可从83.3%提高到91.6%卵巢上皮性癌患者CA125明显高于对照组，敏感性可达82%到93.5%8%的良性患者CA125大于65U/ml，而恶性患者占75%CA125的临床应用9.812/122子宫肌瘤8.32/24慢性输卵管炎40.419/47急性输卵管炎非卵巢疾病10.431/299所有良性卵巢14.31/7纤维瘤6.85/74畸胎瘤卵巢疾病患者数比例（%）CA12535U/mlCA12535U/ml良性疾病小结CA125，尤其是与其他方法联合应用可以用于：--卵巢肿瘤的鉴别诊断--监测疗效--跟踪复发--预测预后（二）糖类抗原19-9（CA199）CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物正常人群血清CA19-9阳性的临界值为37U/ml（二）糖类抗原19-9（CA199）癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组织是胰腺癌诊断较好的指标，还可用于胃肠癌的检测和筛选伴有黄疸的良性疾病患者也可出现CA19-9升高，但一般不120U/ml，经临床处理后可恢复到正常值范围CA19-9的临床应用诊断--可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于临床，胰腺癌的阳性率可达70%～92%，胆管癌为66.7%--对胃癌、肝癌和结、直肠癌的阳性率分别可达25%～60%、56%～60%，18%～58%CA19-9的临床应用疗效监测治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确复发跟踪升高可作为肿瘤复发转移的亚临床诊断或重要的辅助诊断指标三、酶类标志物根据来源可分为两类：组织特异性酶：因组织损伤或变化使储存在细胞中的酶释放（如前列腺特异性抗原）非组织特异性酶：主要是肿瘤细胞代谢加强，特别是无氧酶酵解增强，大量释放入血液中（如已糖激酶）（一）前列腺特异性抗原（PSA）PSA是前列腺的特异性标记物属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性PSA属于酶类肿瘤标记物，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性PSA在正常男性含量小于4g/L（一）前列腺特异性抗原（PSA）游离PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高PSA血清PSA在男性其他正常组织中和患其他癌肿时血清PSA都不会升高PSA的临床应用50岁以上男性每年普查1次治疗前治疗中治疗后第一年每年4次第二年每年2次第3-5年每年1次四、激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物根据分泌激素的部位不同而分为正位性激素和异位性激素两类不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种的激素，而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多种不同的异生性激素人绒毛膜促性腺激素（HCG）糖蛋白类激素，由蛋白核心与位于羧基端的以唾液酸为终止的侧链组成由合胞体滋养层细胞产生被证实是一种原始物质：可作为一种有用的肿瘤标志物HCG临床应用：HCG上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞癌、70%的非精原细胞性睾丸癌HCG上升，胃肠道、肺、乳腺肿瘤时亦可见HCG上升HCG水平与肿瘤大小、疾病预后有关脑脊液中HCG上升提示肿瘤有脑转移可用于监测治疗五、肿瘤标志物的联合应用肺癌：CEA乳腺癌：CEA肝癌：AFP、CEA胰腺癌：CA199卵巢癌：CA125、CEA、CA199、HCG联合应用可大大提高检出的灵敏度和特异性