第13章-抗精神失常药-1

第十三章抗精神失常药新乡医学院药理学教研室尹志奎电话：[phone]E-mail:[e-mail]第十三章抗精神失常药目标要求1.掌握氯丙嗪药理作用、作用机理、临床应用及不良反应；碳酸锂作用机理及应用；米帕酮作用机理及应用。2.熟悉抗精神病药物分类及代表药，舒必利、氯氮平、利培酮作用特点。3.了解其他吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类抗精神病特点及应用；抗抑郁症药分类。精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要表现为情感、思维、和行为异常。第一节精神失常精神失常：精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症等。抗精神失常药：抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药、抗焦虑症药。精神分裂症：是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病。阳性症状（І型）:幻觉、妄想阴性症状（Ⅱ型）：情感淡漠、退缩、思维贫乏一、精神分裂症精神分裂症：是一思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病。阳性症状（І型）:幻觉、妄想、思维及行为障碍阴性症状（Ⅱ型）：情感淡漠、主动性差、思维贫乏Schizophreniaisassociatedwithincreaseddopaminergicactivityinthelimbicstructuresofthebrain.Thereisanincreasednumberofdopamine-D2-likereceptorsinthebrainandtheremaybereceptorsupersensitivityandoverprodutionofdopamine,orreduceddestructionduetoenzymeabnormalitiesordeficiencies.一、精神分裂症二、脑内多巴胺的分布及其调控的生理活动（一）中脑-边缘系统和中脑皮质系统通路：细胞体位于中脑顶盖，投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层，与思维、精神、情绪和行为活动有关。（二）黑质-纹状体通路：细胞体集中在黑质，神经纤维到达纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关，正常情况下起抑制作用，和起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态。（三）结节-漏斗通路：神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，神经纤维至正中隆起，与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断,可引起内分泌机能紊乱。此外,在延脑催吐化学感受区（CTZ）也有D2受体,兴奋该受体有催吐作用。三、抗精神失常药物的作用机制（一）阻断中枢-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体。（二）阻断5-HT受体。第二节抗精神病药物§吩噻嗪类654SN—R110198732R2吩噻嗪是由硫氮原子联结两个苯环（称为吩噻嗪母核）的一类具有三环结构的化合物。其2位和10位上的氢原子可被不同基团或原子取代而得各种衍生物。氯丙嗪【体内过程】一、吸收：注射易吸收，口服吸收慢，个体差异大。二、分布：分布全身，易透过血脑屏障。脑内浓度可达血浆浓度的10倍。三、生物转化：主要在肝脏经肝微粒体酶（肝药酶）代谢。四、排泄：氯丙嗪及代谢产物主要经肾排泄，排泄缓慢。【药理作用及机制】一、作用基础：阻断DA受体、α受体、M受体（一）对中枢神经系统的作用（二）对植物神经系统的作用（三）对内分泌系统的影响二、对中枢神经系统的作用（一）抗精神病作用：正常人：镇静精神分裂症：抗精神病作用1.作用机制中枢主要DA能神经通路及功能（1）中脑—边缘系统通路调控人体情绪反应（2）中脑—皮质通路参与人体行为活动2.应用：治疗精神分裂症主要用于以精神运动性兴奋和幻想为主的精神分裂症。对急性患者效果好，对慢性患者效果差。治疗其它精神病伴有的兴奋、紧张和妄想症状。抗精神病作用抗精神病药阻断DA受体中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路应用：治疗精神分裂症主要用于以精神运动性兴奋和幻想为主的精神分裂症。对急性患者效果好，对慢性患者效果差。治疗其它精神病伴有的兴奋、紧张和妄想症状。二、对中枢神经系统的作用（一）抗精神病作用：正常人：镇静精神分裂症：抗精神病作用（二）镇吐作用：作用强大小剂量：阻断CTZ的D2受体大剂量：直接抑制呕吐中枢应用：呕吐和顽固性呃逆用于多种疾病及某些药物引起的呕吐，对晕动病呕吐无效；对顽固性呃逆疗效显著。二、对中枢神经系统的作用（一）抗精神病作用正常人：镇静精神分裂症：抗精神病作用（二）镇吐作用：作用强大小剂量：阻断CTZ的D2受体大剂量：直接抑制呕吐中枢（三）对体温调节的影响：对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用。应用：低温麻醉与人工冬眠战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢增加蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。正常情况下二、对中枢神经系统的作用（一）抗精神病作用正常人：镇静精神分裂症：抗精神病作用（二）镇吐作用：作用强大小剂量：阻断CTZ的D2受体大剂量：直接抑制呕吐中枢（三）对体温调节的影响：对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用。应用：低温麻醉与人工冬眠三、对植物神经系统的作用（一）阻断α肾上腺素受体降压作用：1阻断α受体（肾上腺素作用的翻转）2抑制血管运动中枢（二）阻断M胆碱受体阿托品样副作用抗精神病作用抗精神病药体位性低血压阿托品样副作用阻断DA受体阻断α受体阻断M受体中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路四、对内分泌系统的影响催乳素释放抑制因子↓促性腺激素释放↓生长激素释放↓CRH↓机制：阻断结节漏斗通路的多巴胺受体三、对植物神经系统的作用（一）阻断α肾上腺素受体降压作用：1阻断α受体（肾上腺素作用的翻转）2抑制血管运动中枢（二）阻断M胆碱受体阿托品样副作用抗精神病作用抗精神病药内分泌作用：催乳素释放抑制因子↓促性腺激素↓生长激素↓ACTH↓体位性低血压阿托品样副作用阻断DA受体阻断α受体阻断M受体中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路结节-漏斗通路【临床应用】一、精神分裂症主要用于以精神运动性兴奋和幻想为主的精神分裂症。对急性患者效果好，对慢性患者效果差。治疗其它精神病伴有的兴奋、紧张和妄想症状。二、呕吐和顽固性呃逆用于多种疾病及某些药物引起的呕吐，对晕动病呕吐无效；对顽固性呃逆疗效显著。三、低温麻醉与人工冬眠氯丙嗪与杜冷丁、异丙嗪合用，可使患者深睡，体温、基础代谢及耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，称为“人工冬眠”。【不良反应】一、一般不良反应：M受体阻断症状α受体阻断症状内分泌方面副作用抗精神病作用抗精神病药阻断DA受体体位性低血压阿托品样副作用中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路内分泌作用：催乳素释放抑制因子↓促性腺激素↓生长激素↓ACTH↓结节-漏斗通路阻断α受体阻断M受体【不良反应】一、一般不良反应：M受体阻断症状α受体阻断症状内分泌方面副作用二、锥体外系反应：帕金森综合征急性肌张力障碍静坐不能迟发性运动障碍抗精神病作用抗精神病药锥体外系反应：帕金森综合征急性肌张力障碍静坐不能迟发性运动障碍内分泌作用：催乳素↑促性腺激素↓生长激素↓ACTH↓体位性低血压阿托品样副作用阻断D2受体阻断α受体阻断M受体中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路黑质-纹状体通路结节-漏斗通路【不良反应】一、一般不良反应：M受体阻断症状α受体阻断症状内分泌方面副作用二、锥体外系反应：帕金森综合征急性肌张力障碍静坐不能迟发性运动障碍三、其他：过敏反应精神异常惊厥与癫痫【用药护理要点】一、药物相互作用可以增强一些药物的作用特别是对中枢抑制药，当和吗啡，度冷丁等合用时要特别注意呼吸抑制和降低血压的问题。肝药酶诱导剂可加速其代谢。氯丙嗪的去甲基代谢物可以拮抗胍乙啶的降压作用。氯丙嗪的可以翻转肾上腺素的升压作用。三、给药方案通常口服给药，躁动者可以深部肌肉注射。治疗精神病:口服，初用200-300mg/d，无效时可增致400-500mg/d。急性发作时可增大到600-800mg/d，见效后逐月减量维持。治疗躁狂症：每次25-50mg，每日1-2次治疗呕吐和呃逆：每次10-25mg，每4-6小时一次二、安全性简评深部肌肉注射，静脉注射时可以产生血栓性静脉炎。可以诱发癫痫，可以升高眼压，乳腺增生，致猝死，肝损害。第三节其他抗精神失常药氯氮平属于苯二氮卓类，为新型抗精神病药。为一种广谱的神经安定药。因为它是选择性的阻断D4受体，所以其特点是无锥体外系反应，目前在我国很多地区已将其作为治疗精神分裂症的首选药。也可用于长期给与氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发性运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也可控制。其不良反应中主要的是引起粒细胞减少。抗精神病作用抗精神病药锥体外系反应：帕金森综合征急性肌张力障碍静坐不能迟发性运动障碍内分泌作用：催乳素↑促性腺激素↓生长激素↓ACTH↓体位性低血压阿托品样副作用阻断DA受体阻断α受体阻断M受体中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路黑质-纹状体通路结节-漏斗通路D4D4D2D1第三节其他抗精神失常药氯氮平属于苯二氮卓类，为新型抗精神病药。为一种广谱的神经安定药。因为它是选择性的阻断D4受体，所以其特点是无锥体外系反应，目前在我国很多地区已将其作为治疗精神分裂症的首选药。也可用于长期给与氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发性运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也可控制。其不良反应中主要的是引起粒细胞减少。第四节抗躁狂症药躁狂抑郁症为情感性精神障碍，其发病的生化基础是中枢5-HT缺乏：NA能神经功能亢进引起躁狂症；NA能神经功能不足引起抑郁症。碳酸锂治疗躁狂症的首选药，机制可能为：抑制NE和DA从神经末梢释放；摄取突触间隙中的儿茶酚胺，增加其灭活；抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应。对躁狂症患者有显著疗效，还可用于治疗躁狂抑郁症。较易出现中毒反应，监测血药浓度。第五节抗抑郁症药三环类抗抑郁症药米帕明（imipramine，丙米嗪）【体内过程】一、血浆浓度个体差异大；二、主要在肝脏代谢，转化为地昔帕明，后者抗抑郁作用更强，最终被氧化为无活性。【药理作用】一、中枢神经系统：正常人：镇静作用抑郁症：情绪提高、精神振奋，起效缓慢，连用2-3周，疗效才显著作用原理：抑制神经末梢突触前膜对NA和5-HT的再摄取。二、植物神经系统：抗胆碱作用，阻断M受体三、心血管系统：心律失常、体位性低血压【临床应用】一、各型抑郁症二、治疗遗尿症三、焦虑和恐怖症【不良反应】一、阿托品样副作用：口干、便秘、腹气胀、尿潴留等，前列腺肥大、青光眼患者禁用。二、中枢神经系统症状：镇静、无力、头晕、反射亢进、躁狂或癫痫，癫痫患者禁用。三、心血管系统症状：心律失常、体位性低血压，老年人及严重心血管疾病患者禁用。【用药护理要点】一、药物相互作用三环类与血浆蛋白的结合能被苯妥英钠，保泰松等竞争和单胺氧化酶抑制药合用具有协同作用还能增强中枢抑制药的作用二、安全性简评：定期检查血象和肝功能，监测血压和心电图以及监测血药浓度。三、给药方案：治疗抑郁症：开始时每次25mg，每日1-2次，缓慢增加致150-300mg/d,奏效约2-3w，维持2-3w，减量2-3w.治疗强迫症：开始时每次25mg,每日3次，逐渐增量到150mg/d,重症时可高达300mg/d治疗遗尿症：剂量一年龄而定，以25mg开始，疗程以三个月为限。思考题：一、氯丙嗪的药理作用和多巴胺受体的关系是什么？二、比较氯丙嗪与解热镇痛药对体温调节的特点机制及临床应用的不同。三、碳酸锂的适应证及临床应用时的注意事项。