第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药

第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病：指慢性进行性中枢退行性变产生的疾病帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）发病机制1.兴奋毒性：中枢兴奋性递质谷氨酸（Glu）释放，激动相应受体，及活电压依赖性钙通道，Ca++内流↑，细胞内钙超载，致细胞死亡。2.细胞凋亡：特殊生长因子缺乏，激活“凋亡蛋白”致死亡。3.氧化应激：细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多“氧自由基”，发生膜脂质过氧化，致细胞死亡。第一节抗帕金森病药帕金森病（PD）：锥体外系功能障碍，表现震颤、强直、行动徐缓。病因⑴原发性：黑质—纹状体多巴胺（DA）能神经通路障碍⑵动脉硬化性⑶脑炎后遗症性⑷化学物质中毒性（抗精神病药物、CO、Mn）锥体外系功能调节：⑴多巴胺能神经黑质（DA神经元）发出纤维—纹状体（壳、尾核）释放DA—抑制脊髓前角运动神经元—抑制锥体外系⑵胆碱能神经纹状体胆碱能神经释放Ach—兴奋脊髓前角运动神经元—兴奋锥体外系。纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动NDA神经Ach(+)黑质帕金森综合征：原发性、脑血管硬化、抗精神病药、脑炎、引起类似症状，称之。一、拟多巴胺药（一）多巴胺前体药左旋多巴（L-多巴，L-DOPA）为DA合成的前体物质。[体内过程]1.口服易吸收，抗胆碱药、胃酸浓度高、高蛋白饮食影响吸收。转化：在外周：95%在肠黏膜，被DA脱羧酶脱羧为DA（不易通过血脑屏障）在中枢：1%L-多巴进入脑内→DA（治疗作用）2.中枢形成的DA，部分被DA神经摄取；部分被MAO、COMT代谢，肾脏排泄。【作用和用途】1.治疗各型PD（对抗精神病药引起的无效）特点⑴作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。⑵轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。⑶对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常；用药后期；疗效↓，3-5y无效（受体下调）合并用药：卡比多巴或苄丝肼，抑制外周多巴脱羧酶，使更多L-DOPA进入脑内→DA。禁忌：不与vitB6合用（脱羧酶辅酶，促外周DA生成）【不良反应】1.早期反应（1）胃肠反应：80%食欲不振，恶心、呕吐（形成DA刺激D2受体，多潘立酮有效），偶诱发溃疡，出血等。（2）心血管反应：30%，体位性低血压、心动过速、心律失常。2.长期反应（1）运动过多症（运动障碍）：用药﹥2y,发生90%，手足、全身不自主运动，系过度激动DA受体。（2）“开关现象”：开——活动近正常关——突然出现严重PD症状（3）精神症状：15%，失眠、不安、冲动、抑郁、幻觉。（二）左旋多巴增效药1.氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴（-甲基多巴肼，洛得新）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%药量）。作用、应用：本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。苄丝肼（色丝肼）：相似卡比多巴2.单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药）MAO-B功能：主要分布在黑质-纹状体，降解DA。司来吉兰作用、应用（1）迅速进入中枢，选择性抑制MAO-B，降低DA代谢（2）合用L-DOPA，有利消除“开-关”反应。（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展3.COMT抑制药硝替卡朋：不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加L-DOPA进入中枢。对中枢COMT无效。托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）应用：更适合症状波动患者（三）多巴胺受体激动剂溴隐停（溴麦角隐停）强D2受体激动药，对D2部分拮抗作用，激动弱。1．治疗帕金森：疗效相似L-多巴，“开关现象”少。2．激动下丘脑—垂体的D2受体。①催乳素释放↓——治疗泌乳闭经综合征。②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。（四）促多巴胺释放药金刚烷胺【治疗PD】起效快，维持时间短，疗效抗胆碱药L-DOPA，与L-DOPA有协同作用。【作用机制】（1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的重摄取。（2）直接激动DA受体。【不良反应】（1）长期用药四肢青斑（缩血管）（2）偶可致惊厥、精神错乱。二、中枢抗胆碱受体药阿托品、东莨菪碱已少用或不用。苯海索（安坦）【作用】中枢抗胆碱强，外周作用弱。特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。【应用】轻症病人或不能耐受左旋多巴者。【不良反应】与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。第二节治疗阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AD）：原发性老年痴呆症，表现进行性认知、记忆障碍。发病率：AD占老年痴呆70%，65y为50%，95y＞90%病理(1)淀粉样蛋白沉积（与淀粉样蛋白前体，APP变异和改变有关）(2)神经元内纤维缠结-分泌酶可将APP剪切为-淀粉样蛋白（A）,通过凋亡、炎症机制，致神经元退性变。一、胆碱酯酶抑制药他可林第一代产品，食物影响吸收，易通过血脑屏障作用1.抑制中枢AChE,ACh↑2.促进Ach释放（激动M、N受体）3.改善中枢对GS的利用应用：提高认知、自理能力，为目前最有效药物。不良反应：肝脏毒性，停药可恢复；1/3胃肠反应多奈哌齐第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响吸收。作用：选择性抑制中枢AChE,外周弱不良反应少。应用：治疗轻、中度AD，改善认知能力。加兰他敏第二代产品，对神经元中AChE高度选择性应用：治疗轻、中度AD，有效率75%，相当他克林无肝毒性，趋向为首选药。占诺美林二、M-受体激动药占诺美林选择性激动M1-受体，口服易吸收，易通过血脑屏障。口服较大剂量，明显改善认知、行为能力，但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药