天然产物概论论文

天然产物概论论文学院：食品科学与生物技术专业：食品科学与工程姓名：党泽学号：13142203海洋天然药物研究进展及展望摘要:海洋天然产物由于新颖奇特的化学结、强烈而特异的生物活性,是近年来天然药物研究的新领域。本文介绍了近年来海洋天然药物的开发种类，并结合我国国情对未来研究方向作出了建议。关键字:海洋天然药物种类活性药源传统中药20世纪40年代,国外少数科学家开始开发海洋天然产物,但没有得到足够的重视。直到70年代后,特别是80年代,随着二维核磁技术以及FAB-MS的逐渐应用,才大大加快了海洋天然产物的发展,一些结构比较复杂的海洋天然产物的结构鉴定才成为可能。80年代末至90年代,海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代。截止到2002年,经统计共发现海洋天然产物15000余种，在我国近海也已发现具有药用价值的生物700多种。我国是世界上最早应用海洋药物的国家,早在《神农本草经》、《本草纲目》就已收载海洋药物。我国新时期的海洋天然产物研究起始于20世纪70年代末，进入21世纪以后,我国政府也意识到了海洋生物资源的重要性,加大了对海洋药物研发的力度,但目前我国总体上与发达国家相比还有一定差距,海洋天然药物的研发尚处于起始阶段。1.海洋天然产物的类型及其活性海洋生物的多样性加之特殊的生活环境注定了海洋生物次生代谢产物的多样性，主要结构类型有常见的单萜、二萜、长链多烯酮类化合物、甾体、三萜、生物碱此外还有一些特殊的结构类型。1.1大环内酯类结构中含有一个内酯环,环的大小由10元环至62元环不等,通常有抗肿瘤的活性。该类海洋产物的代表是苔藓虫素类和Ecteinascidin743。苔藓虫素:其中一种经美国FDA批准进入Ⅱ期临床,治疗白血病、肾癌、宫颈癌、黑色素瘤等。不同于以前所有的化疗药物,它除了直接杀死癌细胞外,还能促进造血功能,是一个极有希望的抗癌候选药物。Ecteinascidin743对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著的疗效,目前在欧洲和美国已进入了II期和III期临床,由于原料比较丰富,能够进行商业化生产,可望于近期投入市场,成为第一个现代海洋药物。1.2聚醚类化合物聚醚类化合物是海洋生物中的一类毒性成分,该类化合物的结构特点是杂原子对碳原子的比例很高;结构特殊、新颖、分子量大;活性强、剧毒;广谱药效、作用机制独特;多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用。常见的有聚醚梯,线性聚醚,大环内酯聚醚和聚醚三萜等四大类。其中以聚醚梯和线性聚醚因结构巨大、毒性强而著名。线性聚醚以岩沙海葵毒素和大田软海绵酸为代表。聚醚类毒素可望在研制新型心血管药和抗肿瘤药中发挥重要作用。西加毒素是电压依赖性Na+通道激动剂,可作为研究兴奋细胞膜结构与功能以及局麻药作用机理的分子探针。岩沙海葵毒素是非蛋白毒素中最毒的物质之一,一个复杂的长链聚醚化合物,目前最强的冠脉收缩剂,作用强度比血管紧张素强100倍。研究表明其具有显著的抗肿瘤活性，还是一种新型的溶细胞素。1.3肽类化合物肽类化合物:主要来源于进化程度较低的动物,如海绵、水母、海兔、海葵、芋螺等。由于海洋环境的特殊,组成海洋多肽类的氨基酸除了常见的氨基酸外,还有大量的特殊氨基酸。芋螺毒素，一类具有神经药理活性的肽类毒素。肽类化合物目前在临床上研究最为深入的是Aplidin,已经进入II期临床,用于治疗前列腺癌和膀胱癌,杀伤力是紫杉醇的80倍，第二个最有希望进入医药市场的海洋药物。海兔毒肽:抗瘤活性很强强，已进入II期临床,用于治疗乳腺癌、肝癌、实体瘤和白血病。根据美国国立癌症研究所(NCI)的鼠黑色素瘤试验,其治疗响应的使用剂量只需11μg/kg,是目前已知的最强的抗癌物质。具有强烈的抗真菌活性。海洋药物新品种不断被开发，如高翼[2]从海胆壳中分离纯化到一种蛋白组分SUP-1A,其具有较强的体外抗肿瘤活性。1.4糖类[3]从海洋生物中分离的多糖往往具有高度硫酸化的特点,是开发抗病毒特别是抗HIV的重要资源,如从海藻中提取分离的硫酸多糖911和PS-870具有显著的抗HIV作用。硫酸多糖911能通过抑制逆转录酶活性、干扰吸附,来抑制HIV-1对MT4细胞的急性感染和对H9细胞的慢性感染。海藻类中琼脂低聚糖、海藻糖等有抗菌活性。昆布多糖、海带多糖等8种多糖制成的复方海藻多糖是抗癌中药制剂。李玲等[4]近期研究发现壳聚糖具有降脂效果和脂肪肝防治效果。1.5生物碱[5]生物碱是含有负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物。片螺素从海洋软体生物中提取分离提纯出来,是具有强烈生理性和潜在药用价值的生物碱。它能够抑制HIV-1整合酶、抑制拓扑异构酶、细胞毒性，有抗人类免疫缺陷症病毒(HIV-1)和预防人类癌症(特别是抗肺癌)的特性，是癌细胞的细胞毒素或者可以说能够有效的抑制癌细胞,甚至具有杀死能够抗多种药剂特殊癌细胞线的能力1.6其他[3,6,7]海洋生物同其他陆生生物一样含有常见的药用天然成分，但由于其生活环境的差异，同类的活性成分却有其特殊功效。如海参皂苷抗真菌有效率达88·5%,是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷；海参约占海洋天然产物40%的萜类（以倍半萜、二萜、二倍半萜居多）中较为少见的异臭椿类三萜(isomalabaricanetriterpenes)，具有很强的抗肿瘤及抗病毒等生理活性；另外还有临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病、具有抗病毒作用的核苷类化合物阿糖胞苷(Ara-C)等等。2.海洋天然药物研究展望我国海洋生物资源丰富,但可供新药开发的药用资源却十分有限,可以说我国在海洋药用资源开发上既有优势又有挑战，为此，作者在此对海洋天然药物开发研究做了以下设想提议：2.1药源的开发[3,8]资源战是二十一世纪的主题，关于资源开发、有效利用是新世纪的研究方向。虽然药源是海洋药物发展的主要难点和障碍,但它又可能成为海洋药物最大的优势和最雄厚的基础，如果尽早地应用现代生物技术,有可能实现跨越式发展。药源研究主要以新药用活性成分开发、以开发成分的扩大生产为主：2.1.1海洋极端生物的开发具有耐高温、低温、抗压、耐盐碱等功能的极端生物是筛选和分离不同酶类、生物活性物质及次级代谢产物的重要资源，这些极端生物的开发利用将会形成很大的产业。日本计划在未来几年,在极端微生物开发利用上的产值将达到30多亿美元。我国目前正在开展海洋极端微生物药学应用的相关研究。它们生活在高盐、高压、低温、低照的特殊环境中,形成独特的生理活性产物，相当多的海洋微生物与其它海洋生物处于共生、附生、寄生、或共栖关系,可以产生各种各样的物质(如抗生素、毒素、抗病毒物质等)以利于宿主生长代谢或增强宿主的抵抗能力。因此,海洋微生物的代谢产物是药物研究最重要也是最好的天然化合物库,对它们进行深入的药理学和药物化学研究,必能找到高效、低毒、结构相对简单的小分子药物。2.1.2已知药用活性成分的扩大生产[9,10]药源之所以成为海洋药物发展的主要障碍,除了种类不明、亟需鉴定调查外,药用有效成分含量低也是一个重要原因，因此海洋药物与其他生物药物一样都经历了三个发展阶段:(1)采集和加工野生资源;(2)人工栽培和养殖药源;(3)把药物基因转入易转化、生长快和表达率高的生物种类中表达,这是从广义上有效地解决药源的有限性问题。随着生命科学进入基因时代,第三个阶段的发展在加快。虽然现阶段关于生物体内有效基因的研究很多，但是大多是以单个研究的，对于有效基因在体内基因组中表达关系的研究很少，所以现阶段应大力开展重要药用生物的基因组和蛋白质组研究工作,揭示体内与一些具有药用开发潜力的代谢产物产生和蓄积相关的功能基因或蛋白质,实现海洋生物的药用有效成分的代谢在基因水平上得到调控，为后续的遗传改造和生物转化奠定一个良好的理论基础。另外应该加强现代生物技术在此方面的应用。众多有识之士认为:以包括功能基因组学、蛋白质组学以及生物转化等在内的各种现代生物技术在海洋药用生物资源的合理利用与开发中将发挥着越来越重要作用。如限制性内切酶酶切片段长度多态性(RFLP)、随机扩增多态DNA(RAPD)、随机扩增多态DNA(RAPD)等现代生物技术在海洋药用生物进行分子遗传标记育种方面的应用，利用各种分子标记技术、荧光原位杂交技术(FISH)以及系统进化分析手段等开展海洋微生物种质资源的鉴定以及利用宏基因组研究技术开展活性代谢产物的研究。2.2海洋天然药物开发与中国传统中药的结合在新世纪我国在海洋药物的开发方面应该注意自身优势的开发，例如利用我国传统中药的开发研究，因此应该考虑以下几方面：2.2.1传统中医药方的机制研究[3,11,12]传统医学的理论和治疗尚缺乏科学的证明,许多药物的有效成分不明、作用机理亦不清楚，但是其作为我国的传统文化不可废弃，应采用血清分子药理学的方法,首先从细胞、分子和基因水平诠释中药的作用，而相关的整体动物疾病模型可作为进一步评价的手段之一，根据作用机制设计不同于西药治疗药的临床研究方案,重点应考察中药复方对体内分子网络的干扰及对近期和远期患者的改善情况。这些工作不仅有助于改进药性温和但作用缓慢的传统中药、形成我国独特的药剂学，还可指导新药剂的研发。另外，在这一研发过程中应充分重视现代生物技术的应用，如同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等高内涵筛选常规检测技术,显微荧光标记、数码影像分析以及图象数据处理技术等等对细胞的多个生理环节进行检测,推动药物筛选技术向高内涵筛选方向转变。2.2.2中药复方品种的研发随着各种新的海洋活性成分的开发，我们应该充分意识到我国中医药理论的独到优势，将二者结合起来形成我国特有的医药体系，积极展开中药复方的研制。中药复方已经过人体多年的实验，为新中药复方提供独到的研究模式。中医药长处之一是选择性调控，所以二者的结合应该注意新药物在选择性免疫抑制疗法构效关系、相关化合物、检测方法、药代动力学性质和体内活性代谢物、调控活化T淋巴细胞功能、调控相关细胞因子、诱导活化T细胞凋亡的通路、其结合的靶蛋白及其新型调控机制等方面的研究。结语我国是一个有着悠久医药文化的国家，拥有药用资源和理论的优势，在新世纪医药学发展的同时，我们应该积极推进传统医药的现代化、创立自己的知识产权，并将其发扬光大。海洋天然药物作为新兴起的医药领域，我们应该抓住其结构、活性特点并结合传统医药理论，研制具有民族特色的现代化药剂。参考资料[1]史清文.海洋天然药物的研究概况.河北医科大学学报,2004,27(4)[2]高翼.海胆壳蛋白的分离纯化及抗肿瘤活性.中国天然药物，2006，4（6）[3]林文翰.我国海洋生物的药学研究思考.中国天然药物，2006，4（1）[4]李玲等.壳聚糖降脂保肝作用的研究.中国海洋药物杂志，2007，26（2）[5]何宇荣等.海洋软体动物活性物质片螺素及其类似生物碱生物活性研究进展.中国天然药物化学，2007，5（2）[6]吕芳等.海洋异臭椿类三萜化学结构与生物活性的关系.中国天然药物，2005，3（2）[7]黄孝春等.海绵药物的研究进展:化学和生物活性.中国天然药物，2005，3（1）[8]王文龙.海洋微生物杂环串联环(拟)肽生物活性研究进展.中国天然药物，2005，3（1）[9]施定基等.展望分子海洋药物学.中国天然药物，2005，3（3）[10]叶波平.现代生物技术在海洋药用生物资源开发中的应用.中国天然药物，2006，4（1）