陈炜-心境稳定剂在双相障碍管理中的价值

心境稳定剂在双相障碍管理中的价值浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神卫生科陈炜主要内容•波动性心境是双相障碍的主要特征•心境稳定剂是减少心境波动的基础•主要心境稳定剂比较主要内容•波动性心境是双相障碍的主要特征•心境稳定剂是减少心境波动的基础•主要心境稳定剂比较双相障碍是一种多维度的疾病亚症状的躁狂(轻躁狂)躁狂发作抑郁发作躁狂发作缓解期亚症状的抑郁(恶劣心境)双相障碍起病症状多样KoukopoulosA,etal.JAffectDisord.2013;151(1):105-10.抑郁发作起始躁狂/轻躁狂发作起始发生率双相障碍的心境极性波动频率高BirmaherB,etal.DevPsychopathol.2006;18(4):1023-35.每年心境极性波动频率超过5次患者超过60%每年心境极性波动频率（次/年）患者百分比13%10%52%9%3%5%2%6%无症状亚临床抑郁轻度抑郁重度抑郁亚临床躁狂轻躁狂躁狂循环/混合状态双相障碍患者2年随访中各种状态的时间百分比TohenM.AmJPsychiatry2003;160:2099-107.2年随访中一半时间存在症状波动病程中抑郁症状占大多数146例双相Ⅰ型患者，随访12.8年83例双相Ⅱ型患者，随访13.4年占周数%JuddLL,etal.ArchGenPsychiatry.2002.59(6):530-7.JuddLL,etal.ArchGenPsychiatry.2003;60(3):261-9无症状抑郁轻躁狂/躁狂快速循环/混合双相抑郁间接经济成本更为显著•2009年美国的双相患者直接和间接费用的估算表明，双相障碍给个人和社会带来巨大的经济负担，且间接费用约为直接费用的4倍。MillerS,etal.JAffectDisord.2014;169Suppl1:S3-11间接费用（生产力丧失）：$120billion(79%)直接费用：$31billion(21%)对间接费用的影响：抑郁相躁狂/轻躁狂相对直接费用的影响：躁狂/轻躁狂相抑郁相不使用心境稳定剂是双相抑郁患者心境波动的重要原因中国58.9%的精神科医生认为不使用心境稳定剂是双相抑郁患者转躁的重要原因针对我国大陆具有副高或正高职称的精神科医生的调查，n=56金卫东,等.山东精神医学,2004,17(3):129-32.58.9%延迟使用心境稳定剂增加自杀风险Nery-FernandesF,etal.JAffectDisord.2012;136(3):1082-7.自杀比例从第一次发作到第一次使用心境稳定剂的时间（年）主要内容•波动性心境是双相障碍的主要特征•心境稳定剂是减少心境波动的基础•主要心境稳定剂比较心境稳定剂有效抗躁狂一项荟萃分析，纳入18项随机、对照研究，涉及14256例诊断为双相障碍Ⅰ型患者，旨在观察包括心境稳定剂在内的抗躁狂药物对急性躁狂的疗效，心境稳定剂包括锂盐、双丙戊酸、卡马西平等。主要有效性评估指标为急性躁狂评分和有效率。YildizA,etal.PsycholMed.2015.45:299-317躁狂症状评分下降的标准化均数差有效率心境稳定剂有效抗抑郁心境稳定剂治疗急性抑郁抑郁症状量表评分下降明显，有效率显著高于安慰剂组SelleV,etal.Pharmacopsychiatry.2014;47(2):43-52.一项荟萃分析，纳入24项随机、对照研究，涉及7456例诊断为双相Ⅰ型或Ⅱ型的成年患者，对包括心境稳定剂在内的治疗双相抑郁药物的疗效进行了评价。心境稳定剂包括双丙戊酸、锂盐、卡马西平等。主要评估指标为MADRS或HDRS治疗前后差值和有效率。使用心境稳定剂，有效减少心境波动宋梓祥,等.精神医学杂志.2008.21(1):9-11.联合心境稳定剂患者比例P0.01未转相患者联合心境稳定剂比例显著高于转相患者联合心境稳定剂比例一项临床研究，纳入150例接受抗抑郁剂治疗的双相抑郁患者，旨在比较不同抗抑郁剂在双相抑郁治疗过程中转相率的差异。结果显示，抗抑郁治疗中联合使用心境稳定剂有助于预防转相。使用心境稳定剂有效减少发作时间抑郁相起始使用心境稳定剂治疗期间，双相障碍发作时间50%的患者比例高躁狂相起始一项临床研究，纳入855例双相障碍Ⅰ型或Ⅱ型患者，旨在观察首发抑郁或躁狂发作后病程的变化。结果显示，使用心境稳定剂治疗可以有效减少症状发作时间。KoukopoulosA,etal.JAffectDisord.2013;151(1):105-10.基于强有力的循证支持心境稳定剂被纳入多国指南指南组织机构发布年份中国中华医学会2015；2007CANMAT&ISBD加拿大心境和焦虑治疗指导组联合国际双相障碍学会2013APA美国精神病学学会2002；概览2005WFSBP世界生物精神病学会联合会2012更新TMAP德克萨斯药物治疗规范2007NICE英国国立健康与临床优化研究所2006BAP英国精神药理学协会2009PCN日本精神病学和神经病学会2012心境稳定剂贯穿双相障碍治疗全程中华医学会.双相障碍防治指南,2015.全病程治疗急性期巩固期维持期药物治疗原则•急性期：以药物治疗为主•巩固治疗期：主要治疗药物(如心境稳定剂)剂量应维持急性期治疗水平不变；配合心理治疗十分必要；•维持治疗期：确诊患者在第二次发作缓解后即可给予维持治疗；密切观察下适当调整药物剂量；去除潜在社会心理不良因素及施以心理治疗•由于双相障碍几乎终生以循环方式反复发作，其发作的频率远较抑郁障碍为高，尤以快速循环病程者为甚。因此，双相障碍常是慢性过程障碍，其治疗目标除缓解急性期症状外，还应坚持全病程治疗原则以阻断反复发作。中国双相障碍防治指南症状缓解后维持期指南建议减/停非心境稳定剂1.方贻儒,等.双相障碍抑郁发作药物治疗专家建议.中国神经精神疾病杂志.2013;39(7):385-90.2.中华医学会.双相障碍防治指南,2015.指南关于维持期减/停药的建议CANMAT2013指南对心境稳定剂的推荐急性期治疗首选躁狂单药治疗：锂盐，丙戊酸盐，双丙戊酸盐缓释剂，奥氮平，利培酮，喹硫平，喹硫平缓释剂型，阿立哌唑，阿塞那平，帕利哌酮缓释剂型与锂盐或丙戊酸盐联合治疗：利培酮，喹硫平，奥氮平，阿立哌唑，阿塞那平抑郁单药治疗：锂盐，拉莫三嗪，喹硫平，喹硫平缓释剂型联合治疗：锂盐或丙戊酸盐+SSRI，锂盐+丙戊酸盐，锂盐或丙戊酸盐+安非他酮，奥氮平+SSRI维持期治疗首选单药治疗：锂盐，拉莫三嗪（预防躁狂疗效有限），丙戊酸盐，奥氮平，喹硫平，利培酮长效制剂，阿立哌唑与锂盐或丙戊酸盐联合治疗：喹硫平，利培酮长效制剂，阿立哌唑，齐拉西酮加粗字体为新推荐或推荐等级变化的药物；CANMAT：加拿大心境和焦虑治疗指导组；SSRI，选择性血清素再吸收抑制剂YathamLN,etal.BipolarDisorders.2013;15:1-44.主要内容•波动性心境是双相障碍的主要特征•心境稳定剂是减少心境波动的基础•主要心境稳定剂比较探寻心境稳定治疗药物从上世纪40年代已开始起步我国将锂盐作为治疗躁狂症的重要药物1940’s•Cade首先发现碳酸锂能治疗躁狂症1970’s•美国FDA将锂盐作为治疗躁狂的标志性药物1980’s•我国将锂盐作为治疗躁狂症的重要药物至今•临床研究证实对急性躁狂发作和抑郁发作均有效，长期使用能预防复发锂盐预防双相发作最有效MiuraT,etal.LancetPsychiatry.2014;1(5):351-9.深蓝色为任何心境事件复发，绿色为躁狂/混合发作复发，浅蓝色为抑郁复发，深红色为耐受性，浅红色为接受度双相障碍维持治疗：锂盐显著优于奥氮平、丙戊酸盐、喹硫平1995-2013年5089名双相障碍患者的分析。以治疗失败为标准（定义为停药或者联用其他药物），当75%的患者治疗失败所需时间为：锂盐（2.05年）、奥氮平（1.13年）、丙戊酸盐（0.98年）、喹硫平（0.84年）HayesJF,etal.WorldPsychiatry.2016;15(1):53-8.•药物浓度安全范围窄3•致畸风险•潜在的肾毒性•甲状腺及甲状旁腺毒性锂盐治疗双相障碍存在局限与风险1.KupkaRW,etal.JClinPsychiatry.2003;64(12):1483-94.2.DelGrandeC,etal.JournalofPsychopathology2014;20:6-10.3.GeddesJR.TheLancet,2013,381(9878):1672-1682.•研究表明，锂盐的预防作用在快速循环患者中仅为34%1•研究表明，锂盐治疗混合型发作有效率仅为42.9%218年的研究发现：锂与肾功能损害、甲状腺功能减退、血钙增高有关60岁以下的女性更容易发生ShineB,etal.Lancet.2015;386(9992):461-8.√ShineB,etal.Lancet.2015;386(9992):461-8.从1982-2014年的研究发现：锂与肾功能损害、甲状腺功能减退、血钙增高有关60岁以下的女性更容易发生√双丙戊酸盐是理想的心境稳定剂1.BurtonBS.AmChemJ.1882;3:385-395.2.LempérièreT.Encephale.2001;27(4):365-72.1882年•Burton首次合成11967年•Meunier和Carraz发现丙戊酸的抗惊厥作用21968-71年•Lambert证实其具有抗躁狂和预防兴奋的作用1980-85年•Enrich和VonZerssen在德国进一步验证了这一作用1985-95年•大量对照研究证实丙戊酸单药治疗躁狂的疗效中国临床使用意向高：一项国内研究显示接受心境稳定剂治疗的双相障碍患者中，丙戊酸钠的使用率最高，达47.4%，锂盐为25.9%1严保平,等中国神经精神疾病杂志.2014;40(4):241-244.1995年2001年至今•美国FDA批准双丙戊酸盐治疗躁狂发作，成为治疗躁狂发作的首选抗惊厥药•中国SFDA批准复方丙戊酸钠（/丙戊酸）缓释片•近40年临床应用经验，120多个国家广泛应用•病例报告、开放研究和前瞻性对照研究一致公认丙戊酸盐的治疗作用双丙戊酸是理想的心境稳定剂BowdenCL,etal.IntClinPsychopharmacol.2010;25(2):60-7.71.958.5020406080丙戊酸盐锂盐临床缓解：YMRS≤12，CGI-BP减分≥2P=0.025临床有效率(%)双丙戊酸盐对双相障碍躁狂相的临床有效率显著高于锂盐一项随机、开放、平行的非劣效性研究，268例经历过躁狂或混合发作的双相I型障碍患者随机接受双丙戊酸盐(n=122，起始剂量为20mg/kg/d)或锂盐(n=135，800mg/d)治疗12周，比较两组药物治疗的疗效和安全性，主要终点指标是YMRS评分变化，在初始三周的治疗上，两者有效率相当，在治疗三月的有效率上双丙戊酸盐优于锂盐（P=0.025）。起始使用双丙戊酸治疗1周即显著改善双相障碍患者情绪状态WinsbergME,etal.JAffectDisord.2001;67(1-3):207-12.抑郁P0.0001躁狂P0.05周情绪等级一项开放、试点临床研究，纳入19例双相障碍Ⅱ型患者，旨在观察双丙戊酸起始治疗（882mgqhs）双相障碍的疗效，为期12周。结果显示，双丙戊酸起始治疗1周显著改善双相II型抑郁和躁狂情绪状态。双丙戊酸有效减少双相障碍患者情绪波动分数躁狂量表抑郁量表一项临床研究，纳入1例67岁患48小时快速循环多年的双相障碍患者，比较治疗前和使用双丙戊酸治疗4周后（1800mg/天）患者在情绪、激素和行为等方面的变化，结果显示，双丙戊酸有效减少双相障碍患者躁狂和抑郁的情绪波动。JuckelG,etal.JClinPsychiatry.2000;61(8):585-93.双丙戊酸有效减少双相障碍患者行为波动加速反转数天数Dep：抑郁日Man：躁狂日双丙戊酸治疗未用药治疗手写动作一