药物合成反应教学大纲

《药物合成反应》教学大纲（供四年制药学等专业使用）（依据全国统编教材第五版修订）药分与药化教研室修订二00九年四月一、前言药物合成反应是药化专业的一门重要专业基础课，本课程的教学目的是使学生在学习有关基础课后（如有机化学等），能较系统地掌握常见的重要有机药物合成反应、反应的影响因素、反应的选择性及其实际应用，培养学生在药物合成中的实际工作能力，并具有发现问题、分析问题和解决问题的初步能力，为学生学习“药物化学”和“制药工艺学”奠定基础。具有进一步自学物理有机化学、生物有机化学、有机结构理论等的能力。二、理论内容和要求绪论【目的要求】1.了解：药物的定义、分类、化学药物在医药领域中得重要地位以及学习这门课程的重要意义【教学内容】1.药物的定义2.分类3.化学药物在医药领域中得重要地位以及学习这门课程的重要意义第一章卤化反应（HalogenationReaction）【目的要求】1.掌握：不饱和烃卤加成反应、卤取代反应和卤置换反应的特征、影响因素和各种类型反应的常见卤化剂2.熟悉：不饱和烃卤加成反应、卤取代反应和卤置换反应的反应机理3.了解：了解卤化反应在药物合成中的广泛应用【教学内容】第一节不饱和烃的卤加成反应1.不饱和烃加卤素2.不饱和酸卤内酯反应3.不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应4.卤化氢对不饱和烃的加成反应5.硼烷的加成第二节烃类的卤代反应1.脂肪烃的卤取代反应（1）炔，烯丙位，苄位（2）机理（自由基)2.芳烃卤代反应（亲电取代）第三节羰基化合物的卤代反应1.醛酮α-位氢的卤代反应（1）酮α-H卤代反应（2）醛α-H卤代反应2.烯醇和烯胺衍生物的卤化反应（1）烯醇酯的卤化反应（2）烯醇硅醚卤化反应（3）烯胺卤化3.羧酸α-H卤代反应第四节醇酚醚的卤素置换反应1.醇的卤置换反应（1）与HX反应（2）与氯化亚砜的反应（3）与卤代磷反应（4）与其它卤化剂2.醚的卤置换反应第五节羧酸的卤置换反应1.羧羟基卤置换反应-酰卤的制备（1）和卤化磷、卤化亚砜的反（2）和草酰氯（有机酰氯）反应2.羧酸脱羧卤化（重金属）第六节其它的卤置换反应1.卤化物卤置换2.磺酸酯置换第二章烃化反应【目的要求】1.掌握：烃化反应的特征及分类；羟基、氨基保护的各种有效方法（烃化反应）2.熟悉：影响各类烃化反应的主要因素；各类烃化反应的机理3.了解：烃化反应的概念及其与缩合反应的区别和联系【教学内容】第一节氧原子上的烃化反应1.醇的O-烃化（1）卤代烷为烃化剂（2）磺酸酯（3）环氧乙烷类作烃化剂（4）烯烃作为烃化剂（5）醇作为烃化剂（6）其它烃化剂2.酚的O-烃化（1）烃化剂（2）多元酚的选择性烃化第二节氮原子上的烃化反应1.氨及脂肪胺的N-烃化（1）伯胺的制备（2）仲胺的制备（3）叔胺的制备第三节碳原子上的烃化反应1.芳环上的烃化反应(付-克反应)（1）反应式（2）反应机理（3）影响因素（4）副反应2.羰基化合物α-位C烃化（1）活泼亚甲基化合物的C-烃化（2）醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化（3）烯胺的烃化第三章酰化反应【目的要求】1.掌握：酰化反应的基本类型和各类反应的骨架、官能团等变化的根本特征；醇、酚羟基和氨基保护的各种有效方法（酰化反应）2.熟悉：各类反应的反应历程和底物结构特征、酰化剂、反应条件和溶剂对酰化反应的影响3.了解：各类酰化反应的特点及在药物合成中的应用【教学内容】第一节氧原子的酰化反应1.醇的氧酰化（1）羧酸为酰化剂（2）羧酸酯为酰化剂（3）酸酐为酰化剂（4）酰氯为酰化剂（5）酰胺为酰化剂(活性酰胺)（6）乙烯酮为酰化剂(乙酰化)2.酚的氧酰化第二节氮原子上的酰化反应1.脂肪氨-N酰化（1）羧酸为酰化剂（2）羧酸酯为酰化剂（3）酸酐为酰化剂（4）酰氯为酰化剂2.芳胺N-酰化第三节碳原子上的酰化反应1.芳烃的C-酰化（1）Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应（2）Hoesch反应（间接酰化)（3）Gattermann反应(Hoesch反应的特例)（4）Vilsmelier反应（5）Reimer-Tiemann反应2.烯烃的C-酰化3.羰基α位C-酰化（1）活性亚甲基化合物的C-酰化（2）酮及羧酸衍生物的α-C酰化1）①Claisen反应②Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）2）酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化（3）烯胺的C-酰化第四章缩合反应【目的要求】1.掌握：Aldol缩合，Mannich反应，Wittig反应的反应条件、影响因素及立体化学；Knoevnagel反应、Stobbe反应、Perkin反应、Darzen反应、Reformasky反应中作用物的结构特点、试剂类型、反应条件并对这类反应的共同性、差异性进行比较2.熟悉：Micheal加成反应、Prins反应、Diels-Alder反应及Grignard反应的反应机理、反应特点；Blane反应、Strecker反应及安息香缩合反应的反应特点3.了解：Aldol缩合，Mannich反应，Wittig反应的反应机理及副反应；结合应用实例了解各类反应的特点【教学内容】第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应1.α-羟烷基化（1）Aldol缩合（羟醛缩合）1）自身缩合2）不同的醛酮之间的缩合3)含不同α-H醛酮之间的反应①与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱））②烯胺法（2）不饱和烃α羟烷基化（3）芳醛的α-羟烷基化（4）Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应2.α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）3.α-氨烷基化反应（Mannich反应）第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应1.β-羟烷基化反应2.β–羰烷基化反应（1）Michael反应第三节亚甲基化反应1.羰基烯化反应：（Witting反应）2.羰基α-位的亚甲基化（1）活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）1.α、β-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）第五节环加成反应1.Diels-Alder反应（双烯合成）第五章重排反应【目的要求】1.掌握：下述重要的C→C、C→杂、杂→C及σ健迁移的重排反应：Wagner-Meerwein、Pinacol、取代乙二醇重排、苯偶酰重排、Favorski、Wolff、Beckmann、Curtius、Schmidt、Baeyer-Villiger、Claisen2.熟悉：本章所介绍的重排反应的反应机理；重排反应中的立体化学特点3.了解：重排反应在药物合成中的特点及应用【教学内容】第一节从碳原子到碳原子的重排1.Wangner-Meerwein重排（1）形成C+形式（2）迁移基团迁移顺序2.Pinacol邻二醇（或邻二官能团）合成酮的方法（1）四取代乙二醇（2）Semipinacol重排3.二苯基乙二酮——二苯乙醇酸型重排4.Favorski(法沃尔斯基）重排5.Wolff重排和Arndt-Eistert（1）α-重氮酮重排成乙烯酮（2）阿恩特-埃斯特尔特（Arndt-Eistert）合成6.Curtius（库尔悌斯）反应7.Schmidt(施密特)反应第二节由碳原子到杂原子的重排1.Beckmann重排2.Hofmann重排第三节从杂原子到碳原子的重排1.Stevens重排2.Witting重排第四节δ键迁移重排1.Claisen重排2.芳香族Claisen重排3.Cope重排第六章氧化反应【目的要求】1.掌握：不同类型有机化合物如烷烃、醇、醛、酮、烯烃及芳烃被氧化的特点、常用氧化剂、氧化产物及氧化反应条件；脱氢反应中常用的脱氢剂及其特点、芳构化反应的应用2.熟悉：有机化学中氧化反应的概念及氧化反应的类型3.了解：胺、卤化物、磺酸酯及含硫化合物的氧化特点及应用【教学内容】第一节烃类的氧化1.苄位的氧化（1）氧化成醛（2）氧化成酸或酮2.羰基α-位氧化（1）形成α-位羟基酮（2）形成1,2--二羰基化合物3.烯丙位的氧化反应（1）SeO2/H2O/HOAc（2）酪酐—吡啶(Collins试剂)（3）有机过酸酯第二节醇的氧化1.伯、仲醇被氧化成醛、酮（1）铬酸为氧化剂（2）Jones试剂（3）铬酐—吡啶络合物（4）锰化合物的氧化（5）Ag2CO3为氧化剂（6）二甲亚砜—DCC（7）DMSO-Ac2O（8）Oppenauer氧化2.醇被氧化成羧酸3.1，2-二醇的氧化（1）Pb(OAc)4作氧化剂（2）过碘酸为氧化剂(HIO4·2H2O)(H5IO6)第三节醛、酮的氧化1.醛的氧化（1）KMnO4为氧化剂（2）铬酸为氧化剂（3）Ag2O为氧化剂（4）有机过酸为氧化剂2.酮的氧化（1）Baeyer-Villiger氧化第四节含烯键化合物的氧化1.烯键的环氧化（1）与羰基共轭双键的环氧化（2）不与羰基共轭双键的环氧化2.烯键被氧化成1，2-二醇的反应（1）生成顺式1，2-二醇（2）氧化成反式1，2-二醇3.烯键断裂氧化（1）KMnO4为氧化剂（2）臭氧为氧化剂第五节芳烃的氧化反应1.芳烃的氧化开裂（1）KMnO4为氧化剂（2）催化氧化O2/V2O5产物为顺丁烯二酸第七章还原反应【目的要求】1.掌握：非均相催化氢化常用的催化剂及其选择性氢化的情况；醛、酮、羧酸及其衍生物用不同化学还原试剂得到不同还原产物的原理；氢解反应的概念和常见氢解反应类型2.熟悉：还原反应的概念，非均相催化氢化、均相催化氢化和化学还原反应的机理；均相催化中氯三（三苯膦）合铑RhCl(Ph3P)3对烯键的选择性还原；Cram（克拉姆）规则和Prelog规则3.了解：含氮化合物的还原；不对称催化氢化在不对称合成中的应用【教学内容】第一节概述1.分类1.意义第二节不饱和烃的还原1.炔、烯烃的还原（1）多相催化氢化（2）均相催化反应2.芳烃的还原反应（1）催化氢化（2）Birch反应第三节醛、酮的还原反应1.还原成烃的反应（1）Clemmensen还原（2）黄鸣龙还原2.还原成醇的反应（1）金属复氢化合物（2）异丙醇铝第四节羧酸及其衍生物的还原1.酰氯的还原（1）Rosenmund反应（2）金属复氢化合物2.酯及酰胺的还原（1）酯还原成醇（2）酰胺还原成胺3.腈的还原（1）还原成胺第五节含氮化合物的还原1.硝基的还原（1）活泼金属为还原剂（2）含硫化合物的还原第六节氢解反应1.脱卤氢解2.脱苄基氢解第八章合成设计原理【目的要求】1.掌握：逆向合成分析，逆向切断、连接、重排和官能团变换的基本技巧以及三种常用的合成策略；导向基和保护基的应用；对合成路线的评价标准2.熟悉：合成设计中常用的术语；通过对某些化学药物的分析，能灵活运用所学过的基本化学反应和实验技术，经过逻辑推理、分析比较，选择最适宜的合成路线进行有效的合成3.了解：仿生合成在药物合成中的应用【教学内容】1.合成设计逻辑学；逆合成分析；仿生合成2.合成设计中常用的术语3.仿生合成在药物合成中的应用三、实验内容和要求1.实验课的基本要求药物合成反应课程是制药工程、药物制剂和药学专业的专业基础课，是制药工程的主干课程。这门课既不同于有机合成，也不同于药物化学，是有机反应理论和药物合成实际应用的有机结合体。课程内容以有机化学为基础，对化学合成药物生产和研发中常用的反应作了重新分类、概括和总结。为适应药物合成的迅速发展，介绍了一些有机合成领域中的新理论、新试剂和新方法。通过对药物合成路线设计的学习，培养学生在药物合成中，综合运用所学知识分析问题和解决问题的能力，为“药物化学”和“制药工艺学”的学习奠定基础。2.实验项目次数内容时数1.对硝基苯甲酸的制备（KMnO4法）62.对硝基苯甲酸乙酯的制备63.对氨基苯甲酸乙酯的制备6四、学时分配内容总时数理论实验绪论22卤化反应1010烃化反应1212酰化反应16106缩合反应1414重排反应1212氧化反应1266还原反应1046合成设计原理22合计907218五、参考文选参考书目：《高等有机化学》第5版MichaelB.Smith&JerryMarch主编