2019版新生儿败血症诊断与治疗专家共识

新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版）解读概述新生儿败血症仍然是威胁新生儿生命的重大疾病，其在存活新生儿中的发病率为4.5‰~9.7‰。1986年中华医学会儿科学分会新生儿学组新生儿败血症诊断标准初步方案2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组新生儿败血症诊疗方案2009年中华医学会儿科学分会新生儿学组、中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会新生儿败血症诊断及治疗专家共识新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版）进一步规范新生儿败血症的诊断及治疗帮助新生儿科医生严格掌握抗菌药物使用及停用指征定义脓毒症：指各种病原体（包括细菌、病毒、原虫等）感染所引起的全身炎症反应综合征血液（或者脑脊液等无菌腔隙）能培养出致病菌（包括细菌和真菌）引起的全身炎症反应综合征称败血症细菌仍是引起新生儿脓毒症的主要病原体新生儿科医生更习惯用败血症而非细菌性脓毒症与前两版方案保持一致细菌SepsisSepticaemia真菌烧伤缺氧及再灌流损伤SIRS感染真菌寄生虫细菌焦建成，余加林．新生儿败血症诊断研究进展．中华儿科杂志2010，48（1）：32-35其他其他定义创伤病毒分类EOS：一般发病时间≤3日龄LOS：一般3日龄EOS的危险因素大多系母体病原菌垂直传播（产前或产时感染）早产和（或）低出生体重儿最重要的危险因素胎龄越小、出生体重越低，风险越大胎膜早破（PROM）≥18h羊膜腔内感染EOS的危险因素1.早产和（或）低出生体重儿美国BW2500g发病率0.57‰BW1500~2500g发病率1.38‰BW1500g发病率10.96‰。EOS的危险因素2.胎膜早破（PROM）≥18hPROM常常伴随着早产79%的EOS患儿母亲有PROM≥18h的病史。PROM可能是母体绒毛膜羊膜炎的表现为病原菌的入侵提供了机会PROM的母体羊膜腔微生物检出率是胎膜完整的母体羊膜腔微生物检出率的2.3倍羊膜腔内检出GBS，EOS发生的概率为20%伴发PROM且母体产时没有预防性使用抗菌药物，EOS发生概率将上升到33%~50%。EOS的危险因素3.羊膜腔内感染：包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，临床上主要指绒毛膜羊膜炎患或不患绒毛膜羊膜炎的母亲，新生儿患EOS的概率相差4.5倍。绒毛膜羊膜炎最主要的临床表现是母亲发热临床通常以母亲体温38℃为基本诊断条件，且同时具备下述中的2项即可诊断：母亲WBC15×109/L；母亲HR100次/min；胎儿心动过速（160次/min）；母亲子宫触痛，羊水浑浊或发臭。LOS的危险因素系院内感染和社区获得性感染。早产和（或）低出生体重儿首要危险因素。GA28周发病率超过1/3，ELBW发生率30%~40%，胎龄越小，体重越低，发病率越高。住院时间越长，院内感染的风险越大。有创诊疗措施机械通气、PICC、UAC/UVC、PN等。不合理应用抗菌药物不恰当的新生儿处理不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等病原菌EOS国外：GBS及大肠埃希菌国内：肠杆菌属为主（如大肠埃希菌），GBS，李斯特菌LOS国外：凝固酶阴性葡萄球菌（CONS），表皮葡萄球菌最多国内：除CONS外，金黄色葡萄球菌，G-菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等病原菌EuroNeoNet2012临床表现新生儿败血症临床表现多样部分EOS临床表现不典型（尤其是早产儿）刚出生时无明显症状，但很快出现休克、DIC以及死亡临床诊断更多依靠产前高危因素及实验室检查新生儿败血症的常见临床表现系统位置临床表现全身发热，体温不稳，反应差，喂养差，水肿，Apgar评分低消化系统黄疸，腹胀，呕吐或胃潴留，腹泻及肝脾肿大呼吸系统呼吸困难以及呼吸暂停，发绀等；其中EOS可以呼吸暂停或呼吸窘迫为首要表现且持续超过6h循环系统面色苍白，四肢冷，心动过速、过缓，皮肤大理石样花纹，低血压或CRT3s泌尿系统少尿及肾功能衰竭血液系统出血，紫癜实验室检查病原学检查血液非特异性检查脑脊液检查血培养尿培养核酸检测白细胞计数不成熟中性粒细胞（包括早、中、晚幼粒细胞和杆状核细胞）/总中性粒细胞（I/T）血小板计数C反应蛋白（CRP）降钙素原血液非特异性检查的筛查组合实验室检查血培养金标准出结果时间慢，一般至少需要2d敏感度低，细菌检出率更低He等研究发现，在其疑似的EOS中血培养阳性率仅4%左右。由于新生儿尤其低、极低或超低出生体重儿取血量的限制，导致血培养敏感度更差。要求每次抽血量不少于1ml。对于低水平的菌血症（≤4CFU/ml），送0.5ｍl血不可靠25%的新生儿脓毒症处于这水平(≤4CFU/ml)但＞1/2送去做培养的血标本量少于0.5mlVolumeofbloodsubmittedforculturefromneonates.JClinMicrobiol.1986;24(3):353–356血培养量(ml)CFU=4/mlCFU=1/ml0.50.810.361.00.920.602.00.990.82如果可能，送1ｍL血做培养！SchelonkaRL.JPed1996128914新生儿的队列研究在生后7天内，只有2%培养（＋）＜1%报告GBS，大肠埃希菌，或其他已知严重的新生儿致病菌绝大多数(98%)不能经培养来证明脓毒症ReeseH.EmpiricUseofAmpicillin/Cefotaxime,ComparedWithAmpicillin/Gentamicin,forNeonatesatRiskforSepsisIsAssociatedWithanIncreasedRiskofNeonatalDeathPediatrics.2006;117;67尿培养需采用清洁导尿或耻骨上膀胱穿刺抽取的尿液标本，仅用于LOS的病原学诊断。对于EOS，尿培养意义不大对LOS，尿培养有诊断价值：其灵敏度为100％，特异度为14%~84%尿袋中细菌假阳性率较高，特异度较低，污染所致核酸检测随着分子生物学的发展，越来越多的检测病原体核酸，如检测细菌16SrRNA基因的PCR试剂盒用于临床。白细胞计数采血时间：6小时龄以后（EOS）或起病6h以后（LOS）6小时龄~3日龄≥30×109/L，≥3日龄为≥20×109/L，或任何日龄5×109/L，均提示异常。该项指标在EOS中诊断价值不大，白细胞计数减少比增高更有价值。不成熟中性粒细胞（包括早、中、晚幼粒细胞和杆状核细胞）/总中性粒细胞（I/T）出生至3日龄I/T≥0.16为异常，≥3日龄≥0.12为异常。I/T可能在25%~50%无感染患儿中升高，故只是该项升高，诊断新生儿败血症的证据不足。阴性预测值高达99%。血小板计数在诊断败血症中特异度及灵敏度均不高，且反应较慢，不能用于抗菌药物效果及时评判，但血小板减低与预后不良有关。C反应蛋白（CRP）CRP在感染后6~8h升高，24h达到顶峰6小时龄内CRP≥3mg/L，6~24小时龄≥5mg/L提示异常，24小时龄≥10mg/L提示异常。在生后或者怀疑感染后6~24h以及再延24h后连续2次测定，如均正常，对败血症（包括EOS以及LOS）的阴性预测值达到99.7%，可以作为停用抗菌药物的指征。降钙素原≥0.5mg/L提示异常，通常在感染后4~6h开始升高，12h达峰值。3日龄内降钙素原有生理性升高，参考范围应该考虑生后日龄。EOS疑似病例，降钙素原更多作为抗菌药物停药的指征，一般连续2次（间隔24h）降钙素原值正常可考虑停用抗菌药物。LOS中降钙素原在诊断以及停药方面都有一定指导价值。血液非特异性检查的筛查组合尽管很多非特异性检查在EOS中阳性预测价值不高，但对LOS的诊断及指导停药方面仍有一定价值。由于新生儿各系统发育成熟度不一，机体对感染的反应也不固定，所以必须综合判断。不同非特异性检查批次中≥2项阳性有一定的诊断价值。需要注意的是，这样组合非特异性指标，其对新生儿败血症的阳性预测值仍然不高。脑脊液检查23%的新生儿败血症患儿可能合并脑膜炎。新生儿脑膜炎中血培养阴性率高达38%，血培养阴性不能作为排除新生儿脑膜炎和败血症的指标。腰椎穿刺指征（下列3项任意1项）：（1）血培养阳性；（2）有临床表现且非特异性感染指标≥2项阳性；（3）抗感染治疗效果不佳。足月儿只有实验室检查异常（指不包括血培养阳性的实验室检查）而无临床表现的EOS，不需常规做脑脊液检查。取脑脊液后2h内完成检验，否则糖浓度和白细胞计数会下降。通常多数足月正常新生儿脑脊液白细胞计数20×106个/L，蛋白1.7g/L及糖400mg/L（或当时血糖的40%）。诊断标准EOS疑似诊断：3日龄内有下列任何一项：①异常临床表现，②母亲有绒毛膜羊膜炎，③早产PROM≥18h。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24h的连续2次血非特异性检查2项阳性，则可排除败血症。临床诊断：有临床异常表现并满足下列任何一项：①血液非特异性检查≥2项阳性，②脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变，③血中检出致病菌DNA。确定诊断：有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。感染性休克:在诊断新生儿败血症前提下，合并心动过速及低灌注体征，如意识状态改变、周围脉搏比中心脉搏慢、皮肤花纹或肢端发冷、CRT＞3s及尿量减少等LOS临床诊断和确定诊断均为3日龄，其余条件分别同EOS。治疗原则一旦怀疑即应使用抗菌药物，然后根据血培养及药物敏感试验结果及其他非特异性检查结果，判断继续使用、换用还是停用。疑似EOS即使暂时没有异常临床表现，在出生后应尽早用抗菌药物，依据围生期的高危因素及早产（不成熟）的程度，或有新生儿败血症表现，或母亲有绒毛膜羊膜炎。如在2~3日龄排除诊断，则必须停用抗菌药物。应用抗菌药物的指征主要依靠高危因素及临床医生对患儿临床表现的判断，实验室检查作为停抗菌药物的依据。LOS用抗菌药物既要考虑高危因素如插管等，也要考虑患儿的临床表现以及实验室检查数据。a应做腰椎穿刺的情况：血培养阳性；有异常表现且非特异性检查≥2项阳性；抗感染治疗效果不佳，不必等待血培养结果抗菌药物的选择EOS在血培养和其他非特异性检查结果出来前，经验性选用广谱抗菌药物组合，尽早针对G+菌、G-菌，用氨苄西林（或青霉素）+第三代头孢菌素作为一线抗菌药物组合。尽管第三代头孢菌素较氨基糖苷类药物抗菌谱更广，但是患儿的病死率、引起新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症率较高、诱导耐药菌产生以及继发真菌感染可能性也较高。西方：氨苄西林+氨基糖苷类（主要是庆大霉素），对GBS和李斯特菌有很好的协同杀菌作用，但用氨基糖苷类需要进行血药谷浓度监测，体重1500g以下需完善耳聋相关基因检测。我国：6岁小儿禁用氨基糖苷类抗菌药物，若药物敏感试验提示病原菌仅对该类药物敏感并取得家长知情同意的情况下可考虑使用，但不作为首选和常规使用。抗菌药物的选择LOS在得到血培养结果前，考虑到CONS以及金黄色葡萄球菌较多，经验性选用苯唑西林、萘夫西林（针对表皮葡萄球菌）或者万古霉素代替氨苄西林联用第三代头孢。如怀疑铜绿假单胞菌感染则用头孢他啶。对ELBW或者GA28周早产儿预防性使用氟康唑等抗真菌药尚有争议。血培养阳性原则：根据药物敏感试验结果调整抗菌药物，能单用不联用，如果经验性选用的抗菌药物不在药物敏感试验所选的范围内，临床效果好则继续用，否则改为药物敏感试验中敏感的抗菌药物种类。GBS感染：如果患儿已经进行经验性两联抗菌药物治疗，可以考虑停用另一种，仅用氨苄西林或青霉素即可，合并脑膜炎者可考虑联合三代头孢。李斯特菌：选氨苄西林，或必要时联用氨基糖苷类药物（在查血药浓度、体重1500g以下患儿查耳聋基因以及家长知情同意条件下）。厌氧菌：克林霉素、甲硝唑。MRSA和CONS：万古霉素、利奈唑胺，可考虑联用萘夫西林。万古霉素或利奈唑胺应当作为整个新生儿败血症抗菌药物疗法选用的二、三线药物，应