糖皮质激素在肾脏病中的应用

糖皮质激素在肾脏病中的应用肾内科李冀军•免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础•1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床•糖皮质激素的种类较多，且不断增多•抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广•糖皮质激素的应用应有严格的指征，使用不当会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质激素的使用肯達爾EdwardCalvinKendall(1886—1972)美國MayoClinic糖皮质激素的问世－一个新的治疗时代的开始賴希斯坦因TadeusReichstein(1897—1996)瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench(1896—1965）美國MayoClinic•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病的应用•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病的应用糖皮质激素的定义•糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）•由肾上腺皮质束状带合成和分泌包括一类激素•化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇糖皮质激素的合成胆固醇雄激素样类固醇皮质类固醇糖皮质激素盐皮质激素糖代谢免疫炎症水、电解质代谢•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病的应用药理作用•糖皮质激素作用广泛而复杂•随剂量不同而有差异√生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程√超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用药理作用对代谢的影响•糖√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元异生√血糖升高，糖耐量下降•蛋白质√抑制合成，促进分解√皮肤变薄，伤口不易愈合√肌肉质量减少，肌萎缩√骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞药理作用•脂肪√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高√脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背”•水电解质√水、钠排泄减少√钾、钙排泄增多以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药方法等有关药理作用抗炎和免疫抑制作用对炎症过程的各个阶段几乎均有作用•抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生•干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用免疫抑制作用——T细胞•引起T细胞减少T细胞再分布至骨髓凋亡——未成熟、新活化细胞•抑制T细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHCII类抗原的表达•抑制T细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等免疫抑制作用——B细胞•在B细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制B细胞的增殖•大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解对B细胞的作用相对较弱作用机制•受体介导的基因效应---经典途径•受体介导的非基因效应•细胞膜受体(mGR)介导的生化效应•大剂量糖皮质激素与低亲和力受体受体介导的基因效应GC与GR结合•直接作用GR与GRE结合•间接作用GR干扰其它转录因子的活性，调节靶基因的转录，发挥抗炎和免疫抑制作用糖皮质激素受体介导的直接作用受体介导的直接作用---对NFκB的作用受体介导的直接作用---对NFκB的作用•GR直接与亚单位P65结合•GR与GRE结合并促进IκB的表达作用机制•受体介导的基因效应---经典途径泼尼松10-12mol/L•受体介导的非基因效应泼尼松10-9mol/L，200mg/d•细胞膜受体(mGR)介导的生化效应泼尼松10-4mol/L•大剂量糖皮质激素与低亲和力受体•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病的应用合成和分泌的负反馈调节•正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇•通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇的合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高糖皮质激素分泌的调节下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA）CRHACTHGC内源性糖皮质激素的昼夜节律不同糖皮质激素制剂的比较抗炎等效半衰期作用时间保钠作用剂量（min）（h）作用考的松0.825308~122.0氢化考的松1.020908~122.0泼尼松3.556012~361.0泼尼松龙4.0520012~361.0甲泼尼龙5.0418012~360曲安西龙5.04120~30012~360倍他米松250.60100~30036~540地塞米松300.75100~30036~540糖皮质激素的代谢•可的松和泼尼松在肝脏代谢为活性产物——氢化可的松和泼尼松龙分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C1=C2双键结构,C11羟基基团,C6甲基基团,C9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致糖尿病效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素的基本结构及变异C6甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化-具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3泼尼松龙泼尼松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基泼尼松龙C6甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化-才具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效甲泼尼龙的分子结构特点及意义C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱糖皮质激素活性增加C6甲基化－迅速起效C9未氟化－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化－无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲泼尼龙的作用特点•C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙)30分钟－6小时地塞米松24小时－72小时KennethJ,Murray,M.D.,Ph.D.CurrentTrendsintheManagementofPrimaryBrainTumors神经外科杂志学1996甲泼尼龙的作用特点为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用√不增加肝脏负担√不会因肝脏转化减少而影响其疗效•与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此有效药物浓度较高，有利于快速发挥作用•与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受体介导的甲泼尼龙的作用特点常用糖皮质激素药理学特性比较1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用《培训手册》*datafromPNUfile2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710•与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1-1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。因此可以预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响•泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活性药物较少甲泼尼龙的作用特点与强的松比较，美卓乐血浆蛋白结合率呈线性，稳定11.RohatagiS.etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925游离部分AUC/总剂量AUC与泼尼松比较，美卓乐（甲泼尼龙片）具有线性药代动力学特点，更稳定可靠剂量(mg)00.050.10.150.20.250102030405060708090100110美卓乐泼尼松•甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降甲泼尼龙的作用特点147101316192225283134404346495255586164677073767910.90.80.70.60.50.40.30.20.10MethylprednisolonePrednisolone时间(天)药物清除由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象由于泼尼松龙的复杂的药代动力学特性，要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的.当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化(绝经后女性)JClinPharmacol，1997•根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次甲泼尼龙的作用特点中效制剂：甲泼尼龙对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常•盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小甲泼尼龙的作用特点泼尼松龙和甲泼尼龙在肾移植中应用的比较•42例肾移植患者•非随机分组甲泼尼龙/CsA19例泼尼松龙/CsA23例•CsA的剂量和谷浓度无差异•随访24-84月移植肾存活率比较•甲泼尼龙组肾丢失亲属肾0，尸体肾20%•泼尼松龙组42.9%50%p0.05•甲泼尼龙剂量显著低于泼尼松龙•CsA及其谷浓度两组间无差异•甲泼尼龙组血肌酐和尿素氮浓度均略低于泼尼松龙组副作用比较•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病的应用有以下情况一般不使用糖皮质激素•活动性消化性溃疡•肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血•新近接受胃肠吻合术有以下情况时应严格掌握指征•严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)•严重的骨质疏松•严重糖尿病•严重高血压•精神病•青光眼•病毒性肝炎•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病的应用口服用药•成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d•建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA的抑制作用•逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服清晨顿服的优点和理论依据•内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）•清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小•糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关内源性糖皮质激素的昼夜节律静脉用药•严重水肿因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药•病情严重应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d×3天，必要时重复1-2个疗程•糖皮质激素的定义•药理作用和作用机制•药代动力学•分类和选择•临床应用注意事项•用药方法•在肾脏病领域的应用糖皮质激素在肾脏病中的应用•大部分原发性肾小球疾病•部分继发性肾小球疾病狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎•间质性肾炎药物导致的急性间质性肾炎部分特发性间质性肾炎•肾移植排异反应在常