解热镇痛药

1第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学教研室田海英2第一节解热镇痛药Antipyreticanalgesics3概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。阻止细胞受外热性制热源刺激的激活。4环氧化酶-1和环氧化酶-2的作用环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。5镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药作用机制作用于阿片受体抑制PG的生物合成中枢镇痛:内脏绞痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛麻醉、成瘾、耐药、呼吸抑制无成瘾、无耐药适应症副作用解热镇痛药6分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近7代表药物：阿司匹林（乙酰水杨酸）•发现•理化性质•合成•作用机制及应用•不良反应•药物改造•构效关系一、乙酰水杨酸类羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸8水杨苷水杨酸乙酰水杨酸发现9理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。102.水解性:•阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解。OOHOHOHOOO+OOHH2ONaOH或113.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)•在空气中可慢慢变成、红棕甚至深棕色•水溶液变化更快•碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.•分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.HOHOOHOOOHOOHO[O][O]OOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO或蓝至黑色淡黄黄色OH124.鉴别反应:•Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三氯化铁溶液反应→OOHOH+Fe3+OOOHFe/3OHOOO紫堇色13•酯键水解：Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气。OOH+OHOOOOOHOH1、碳酸钠2、酸4.鉴别反应:14合成：15不溶于碳酸钠溶液与铁盐成紫色主要杂质：16作用机制及应用：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂（解热镇痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）不良反应：游离羧基对胃粘膜的刺激胃出血17药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激18成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激19成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用20其他——长效消炎镇痛药HOOCHOF二氟尼柳F可逆性环氧酶抑制剂21OHOOOSalicylicAcid的阴离子是活性的必要结构。若酸性降低，镇痛作用保持，但抗炎活性降低。将羧基替换为酚羟基，影响疗效和毒性。羧基和羟基的位置从邻位移至间位或对位，可使活性消失。构效关系：22代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛)•发现•体内代谢•理化性质•合成•作用机理及应用二、苯胺类酚羟基乙酰氨基N-（4-羟基苯基）乙酰胺23发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚毒性仍较大对肾毒性大易致癌24体内代谢25理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。262、化学性质（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。（2）酸性或碱性条件下水解。NH2HONHCH3HOO（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药典规定其含量不得超过十万分之五。27对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色红色棕色黑色2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配合物。3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。28合成：29苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：30泰诺•扑热息痛•盐酸伪麻黄碱•氢溴酸右美沙酚•马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏31第二节非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatoryagents32概念：炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。33作用机制：非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。34—在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。—20世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用；—但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。了解：甾体类抗炎药OOCOCH3OOOH醋酸可的松35分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康36吡唑酮类抗炎药NNOO37R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性较大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制异丙基安替比林吡唑酮类抗炎药38吡唑酮类抗炎药•1946，瑞士科学家•保泰松，酸性，抗炎活性．治疗关节炎的一大突破。•其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药39发现羟布宗•1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗具有抗炎抗风湿作用，且毒性低,副作用小。•此后，还发现了磺吡酮和γ-酮保泰松具有较强的排尿酸的作用。NNOOOH-酮保泰松-ketophenylbutazone磺吡酮SulfinpyrazoneNNSOOONNOOO羟布宗40羟布宗(Oxyphenbutazone):•化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮羟基保泰松•用于类风湿性关节炎、痛风3,5－吡唑烷二酮OH413，5-吡唑二酮衍生物构效关系:(1)抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。NNR1OOR21234542羟布宗的药理与药效•风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风•胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤43理化性质1.酸性NNOOH3COHH3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，酸性增强使抗炎作用减弱，但可增加排尿酸作用。—二羰基结构增强4-位氢原子的酸性。易溶于NaOH和Na2CO3溶液。44分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康45二.邻氨基苯甲酸类:•采用生物电子等排体原理•以-NH-取代水杨酸中-O-•又称为灭酸类NHRRROOHX46生物电子等排原理Bioisosterism凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。经典的电子等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排体。47经典的生物电子等排体1、如-F、-CI、-OH、-NH2、-CH3等为一价生物电子等排体。2、如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等为二价生物电子等排体。3、如-CH=、-N=等为三价生物电子等排体。这些电子等排体常以等价交换形式相互置换。如普鲁卡因的-O-以-NH-置换即成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差异。48非经典的生物电子等排体可替代性基团如-CH=、-O-、-S-、-NH-、-CH2-等。环与非环结构的替代如利多卡因分子中的二乙氨基用吡咯环替换，成为吡咯卡因，其局部麻醉作用与利多卡因相似，一般应用于口腔科。49甲芬那酸(MefenamicAcid)•N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸•甲芬那酸的抗炎活性约为保泰松的1.5倍•临床主要用于风湿性和类风湿性关节炎OHONH50药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基邻氨基苯甲酸类OHONHR1R2R3X51二、N-芳基邻氨基苯甲酸类OHONHR1R2R3X单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H52分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康53三、芳基乙酸类代表药物：吲哚美辛（消炎痛）•发现•作用机制•理化性质•合成•构效关系•同类药物2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸54解热镇痛抗炎药的镇痛、抗炎作用机制：——抑制炎症部位PG合成。解热镇痛药局部合成释放组织损伤或炎症致痛化学物质（PG、组胺、5-羟色胺）痛觉感受器55发现：•5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。•吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。•350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。NOHNH25-HT56作用机制：•不能拮抗5-羟色胺的作用，不能纠正色氨酸异常代谢•偶然得到•作用于环氧化酶，抑制PG的生物合成57理化性质：1、物理性质类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158～162℃。582、化学性质①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。②颜色反应：－稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；－与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。59③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；－水溶液在pH2～8时较稳定；－在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。60合成：61构效关系：•3-羧酸是抗炎活性所必需的•羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低•抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。62同类药物：OHOON3OCH3NOHOOClOCH3N齐多美辛－为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物－动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低63HCH3COOHFSCH3OOHOOClOCH3N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强－属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性舒林酸64托美丁－为吡咯乙酸结构－有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安全、低速效的药物65双氯芬酸钠－为苯乙酸结构－镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强66双氯芬酸钠(DiclofenacSodium)NHClClONaO2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠sodium2-[(2,6-dichorophenyl)amino]benzeneaceticacid67作用机制•抑制花生四烯酸环