解热镇痛药及非甾体抗炎药(新)

第八章解热镇痛药及非甾体抗炎药思考•为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？•解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？学习重点•解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础上区别解热镇痛药与镇痛药，甾体抗炎药与非甾体抗炎药。•非甾体抗炎药的概念，分类•识别阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，羟布宗，吲哚美辛，布洛芬第一节解热镇痛药概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。解热镇痛药的解热作用机制：发热、产生炎症痛觉增敏中枢神经系统疼痛解热镇痛药与镇痛药比较：作用部位：解热镇痛药——主要在外周镇痛药——中枢作用靶点：解热镇痛药——环氧化酶镇痛药——阿片受体－解热镇痛药不能代替吗啡类使用－它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等－无成隐性分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近•结构•发现•理化性质•合成•作用机制•临床应用•代谢途径•不良反应•药物改造•构效关系一、阿司匹林乙酰水杨酸结构羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸发现：•咀嚼柳树皮可减轻牙痛•植物中提取得水杨苷•合成水杨酸•乙酰水杨酸水杨苷水杨酸乙酰水杨酸理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。2、化学性质（1）水解性（2）水解后遇空气易氧化变色Na2CO3△（3）鉴别a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。b、水解后加入FeCl3显紫色。合成：副反应：作用机制：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用应用•百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药。现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等•用于心血管系统疾病的预防和治疗•对结肠癌有预防作用不良反应游离羧基对胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指肠出血等症药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用孪药•两种药效互补的药物，通过成酯或成盐修饰结合在一起，可发挥药物的配伍作用。由这中方法形成前药叫互联体前药(MutualProdrugs)或孪药（Twindrug）。孪药设计方法•两个具有相同的药理作用类型药物，或同一药物的两个分子．拼合在一起。可以产生更强药理的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。贝诺酯•阿司匹林和对乙酰氨基酚均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。舒他西林•舒他西林是氨苄西林与舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制β-内酰胺双重作用。其他——长效消炎镇痛药HOOCHOF二氟尼柳F可逆性环氧酶抑制剂构效关系：•结构•发现•理化性质•合成•代谢•作用机理及应用二、对乙酰氨基酚结构酚羟基乙酰氨基N-（4-羟基苯基）乙酰胺发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚毒性仍较大对肾毒性大易致癌理化性质•还原性•水解性•鉴别反应水解性•在酸性介质中水解生成对氨基酚对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色红色棕色黑色2、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。鉴别反应•水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色•芳伯胺特征反应合成：苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：代谢非那西汀对乙酰氨基酚乙酰苯胺主要反应主要反应硫酸酯OONHOOSHONHOGlyO主要反应NOHOSGNOHOSNHOOHOONONOHO肝蛋白ONHOONH2HONHONHOHONOOHN-乙酰半胱氨酸肾脏排泄引起肝坏死、肾衰竭GSHN-乙酰基亚胺醌毒性代谢物引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞引起高铁血红蛋白血症,溶血性贫血主要反应葡萄糖醛酸结合物(儿童)(成人)P450酶(肝脏解毒)第二节非甾体抗炎药炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。一、概述•概念：是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它类羟布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）分类NSCH3ONHOHOON非甾体抗炎药的发展方向•目前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花生四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯酸环氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类物质，这也是一类炎症介质和过敏物质，因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂是目前该类药物发展方向之一。•近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶-(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，现有的非甾体抗炎药抑制COX-2的同时，还抑制了COX-1，导致胃肠道副作用的产生，因此选择性COX-2抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药新的研究热点。羟布宗NNH9C4OOOH(羟基保泰松)结构发现理化性质代谢应用构效关系结构NNC4H9OOOH吡唑烷二酮苯基4-羟基苯基4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮安替比林Antipyrine解热镇痛氨基比林Aminophenazone解热镇痛优良后被淘汰安乃近MetamizoleSodium不稳定，仍引起PC缺乏可做成注射剂，提高镇痛保泰松Phenylbutazone解热镇痛弱，抗炎强治疗关节炎的一大突破胃肠道、过敏反应外，对肝和血象有不良影响羟布宗保泰松的体内代谢物消炎抗风湿作用毒副作用小发现白细胞减少及粒细胞缺乏症188419461961理化性质•酸性–3，5-吡唑烷二酮类药物抗炎作用与化合物酸性有密切关系–二羰基增强4-位氢原子酸性；易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液•鉴别–酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀代谢应用•本品具有解热、镇痛、消炎及抗风湿作用，但无明显排尿酸作用，解热作用比保泰松强。用于关节痛、风湿性关节炎、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。吲哚美辛•发现•结构•作用机制•理化性质•同类药物（消炎痛）发现：•5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。•吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。•350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。NOHNH25-HT作用机制：•不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢•而是抑制环氧化酶，减少PG的合成理化性质：①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。②颜色反应：－稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；－与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；－水溶液在pH2～8时较稳定；－在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。+NH3COCH3COClCH2COOHH+或OHNH3COCH3HCH2COOHCOOHClNH3COCH3HCH3[O][O]有色物质H2OCO2应用•本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风湿型关节炎和急性痛风的治疗，因副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药物。构效关系：•3-羧酸是抗炎活性所必需的•羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低•抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。同类药物：OHOON3OCH3NOHOOClOCH3N齐多美辛－为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物－动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低HCH3COOHFSCH3OOHOOClOCH3N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强－属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性舒林酸双氯芬酸钠－为苯乙酸结构－镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强布洛芬•结构•发现•理化性质•应用•构效关系•同类药物2-(4-异丁基苯基)丙酸结构CHCOOHCH32-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。苯丙酸。4-异丁基S构型布洛芬的活性成分是S构型，无论服用布洛芬的哪种异构体，最终都将在体内可以转化为S构型发现：•20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。•在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。•大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬。CH3CHCH2CH3CHCOOH2CH3CHCH2CH3CHCOOHCH34-异丁基苯乙酸布洛芬理化性质：①酸性：pKa5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。②鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色至暗红色的强五酸铁。SOCl2CH3CH2OHNH2OH·HClFeCl3CHCOOHCH3CH2CH(CH3)2CHCOClCH3CH2CH(CH3)2CHCOOC2H5CH3CH2CH(CH3)2OH－CHCONHO－CH3CH2CH(CH3)2CHCONHOHCH3CH2CH(CH3)23Fe·应用•本品比阿司匹林作用强16～32倍，可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、痛经等。同类药物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬吡罗昔康（炎痛喜康）•结构•理化性质•合成•构效关系•同类药物•药物特点SNOONOHNOCH3H1234结构4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物SOHOONHON苯并噻嗪N-2-吡啶甲酰胺羟基氧化物理化性质①弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。SNOONOHNOCH3H②鉴别反应：本品的氯仿溶液加FeCl3试液，显玫瑰红色。本品用于风湿性和类风湿性关节炎的治疗，也可用于术后、创伤后疼痛及急性痛风等治疗应用构效关系：SNOONOHNOCH3H•为甲基时，活性最强•可为芳核或芳杂环•保持活性必需结构同类药物：舒多昔康NSCH3NOHOSNOOH替诺昔康NSCH3NOHONOOSH劳诺昔康NSCH3NOHONOOSClH药物特点：•此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小。•该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1作用强，有一定选择性。