16-药物制剂新技术1

药物制剂新技术大纲要求掌握β-环糊精包合技术、固体分散技术、微型包囊技术的含义、特点、制备方法。熟悉脂质体的概念、分类及结构特点；脂质体的制备方法与质量评价。熟悉缓释、控释、靶向制剂的含义、作用特点、制备方法及质量评价。药物剂型变革第一代：是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型第二代:片剂、胶囊与气雾剂、注射剂、透皮制剂：药效监测第三代：缓、控释制剂：血药浓度检测第四代：靶向制剂：靶向做为检测指标第五代：反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统。概述新辅料剂型新技术前处理新技术制剂新技术粉碎技术提取浓缩技术分离精制技术干燥技术制剂新技术造粒技术乳化技术包衣技术包合技术固体分散技术微囊化技术制剂新技术……第一节包合技术一、含义包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物(inclusioncompound)的技术。主分子(也称包合材料)具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内。淀粉经“环糊精葡萄糖转位酶”环状低聚多糖α（6个葡萄糖分子）、β（7个葡萄糖分子）、γ（8个葡萄糖分子）、三种β-CD是已知效果最好的包合材料之一,在三种类型中应用最为广泛,已得到美国FDA的认可。二、包合材料——环糊精(cyclodextrin,CD)孔隙径为0.7~0.8nm1.结构分子胶囊立体图空筒口呈亲水性空筒内呈疏水性2.性质非还原性的白色结晶粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定。在水溶液和醇水溶液中能很好地结晶，能与多种无机、有机化合物形成结晶性包合物。下表是β-CD在不同温度的水中的溶解度环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参予代谢，无积蓄作用，无毒。三、β-环糊精包合的作用1、增加药物的稳定性：防止其氧化、水解，减少挥发2、增加药物的溶解度：鱼腥草素可增大11.4倍3、液体药物粉末化4、减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味5、调节释药速度6、提高药物的生物利用度四、β-环糊精包合物的制备饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法饱和水溶液法可溶性药物水难溶性药物水难溶性液体包合物为固体包合物为水溶性饱和水溶液法包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：3～10时包合效果比较理想。包合时混合时间30min以上。包合温度一般定在30℃-60℃较适宜。饱和水溶液法例：冰片β-环糊精包合物冰片0.66g+乙醇20mLβ-环糊精4g+水100mL55℃滴加搅拌30min冷藏洗涤干燥成品·研磨法研磨法实验室操作：设备：研钵影响因素：•β-环糊精倍量（倍）•溶剂倍量（环糊精倍量）•研磨时间（min）常用比例：挥发油:β-环糊精:水=1:4:8，研磨60min。研磨法大生产：设备：胶体磨冷冻干燥法包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制备粉针剂。冷冻混合喷雾干燥法干燥温度高、受热时间短、产率高。超声波法操作简单、快捷混合超声波冷藏、干燥五、β-环糊精包合物的质量评定——包合物表征手段X射线衍射法原理：晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射峰例:《灯盏花素β-环糊精包合物的制备工艺研究》仪器：D/max-rC型阳极转靶X射线衍射仪热分析法差示热分析法（DTA）DifferentialThermalAnalysis•在程序控温条件下，测量物质与参比物的温度差与温度的关系的方法。•参比物：热中性体，基准物。在测量温度范围内不发生任何热效应的物质。1450℃以上煅烧2－3小时的氧化铝粉。•差热曲线：纵轴表示温度差（△T），横轴表示温度（T）或时间（t）。·热分析法差示扫描量热法（DSC）differentialscarnningcalorimetry,DSC•在程序控温条件下，测量输入到物质与参比物的功率差与温度的关系的方法。•差示扫描量热曲线：纵轴——热流率（dH/dt），横轴——温度（T）或时间（t）。•DSC主要用于定量测量各种热力学、动力学参数（热焓、比热、熵）。·薄层扫描法观察色谱展开后有无斑点、斑点数和Rf值来检验是否形成了包合物。《复方灵芝颗粒中白术挥发油-β-环糊精包合物的制备与表征》1.白术油2.白术油-β-CD包合物提取液3.白术油-β-CD包合物乙醚洗脱液显微镜法《尼群地平-β-环糊精包合物的制备与分析》荧光光谱法比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物《吡罗昔康与β-环糊精的包合作用研究》PX水溶液本身能够发荧光,激发波长327nm,发射波长460nm。分别加入β-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD水溶液时,PX的荧光出现不同程度的增强,且荧光发射波长有不同程度的紫移或红移。加入β-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD后荧光发射波长依次变为440nm、443nm和467nm,说明PX与CD形成了包合物,其中以SBE-β-CD对荧光的增强最为明显。包封率收得率包封率=包合物中挥发油重×100%制备时投入挥发油重收率=包合物重×100%环糊精重+挥发油重第二节固体分散技术一、固体分散体（soliddispersion）的含义与特点固体分散体是指难溶性药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈分散体。特点优点速释型：难溶性药物以亲水性载体制备,如复方丹参滴丸。缓释型：药物以难溶性载体材料制成固体分散体;肠溶型：肠溶型载体材料制备。延缓药物的水解、氧化、掩盖药物的不良嗅味和刺激性、液体药物固体化。缺点固体分散体中载体材料与药物的重量比一般为1：5～1：20，液体药物通常不超过10%，因此仅适用于剂量比较小的药物药物分散状态的稳定性差，久贮易产生老化现象。常用载体水溶性载体：高分子聚合物（PEG、PVP）表面活性剂有机酸（琥珀酸）糖类与醇类（如山梨醇、蔗糖）硬脂酸钠、甘油明胶等。聚乙二醇：PEG4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性强，毒性小。常用载体水难溶性载体：纤维素类（如EC）聚丙烯酸树脂类脂质类（胆固醇、β-谷甾醇）肠溶性载体：纤维素类（CAP、HPMCP、羧甲基乙基纤维素、CMEC）聚丙烯酸树脂类：Ⅱ、Ⅲ号三、固体分散体的类型（一）按释药性能分类1.速释型固体分散体：用亲水性载体材料制成2.缓释型固体分散体：用水不溶性或脂溶性载体材料制成3.肠溶性固体分散体二、固体分散体的类型（二）按分散状态分类1.简单低共熔混合物（eutecticmixture):药物与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合。2.固体溶液(solidsolution)：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，成为匀相体系。二、固体分散体的类型3.玻璃溶液(glasssolution)：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液。常用载体为PVP等多羟基化合物。4.共沉淀物(coprecipitates):亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合形成的非结晶性无定形物。（一）熔融法适用范围对热稳定的药物和载体常用载体熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等操作关键高温迅速冷却：达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散（二）溶剂法适用范围对热不稳定易挥发药物常用载体PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸.常用有机溶剂氯仿、无水乙醇、丙酮。缺点可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。（三）溶剂-熔融法适用范围剂量小于50mg的固体药物液态药物：如鱼肝油、维生素A、D、E等常用材料：PEG糖类有机酸五、速释与缓释原理速释原理药物的高度分散和高能状态载体材料对药物溶出的促进作用•具有表面活性的载体材料如胆酸、胆固醇可增加药物的润湿性•足够的载体材料保证了药物的高度分散性•对药物有抑晶性，可阻滞或延缓药物晶核的成长。缓释原理载体材料的网状结构六、固体分散体的质量评定物相鉴别药物在固体分散体所处状态主要为分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态，常用的物相鉴定方法有：X射线衍射法、红外光谱法、热分析法(DTA、DSC)、核磁共振谱法等。溶出度和溶出速率考察第三节微型包囊技术一、微型包囊的含义、特点与应用微型包囊，系指利用高分子材料（囊材coatingmaterial）将固体或液体药物（囊心物corematerial）包裹而成的直径1～5000μｍ的微小胶囊，也称微囊（microcapsules）。制备微型包囊的过程称为微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化技术(microcapsulation)。特点及应用掩盖药物不良嗅味：大蒜精油提高药物稳定性：维生素、挥发油等.降低在胃肠道中的刺激性可使液体药物制成固体制剂可缓释或控释药物可制成缓释或者控释药物减少复方配伍禁忌(分别包囊)缺点：操作方法不连续，不利于联动化生产。包封率不稳定，废品不易及时回收。二、囊心物与包囊材料囊心物药物（固体、液体；水溶性和水不溶性）附加剂：包囊材料天然的高分子材料：最常用，性质稳定，无毒，成膜性好明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等。半合成的高分予材料：毒性小，黏度大，成盐后溶解度增加。易水解，不宜高温处理。羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)等。合成高分子材料：成膜性和化学稳定性好聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯等。囊材一般要求①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的黏度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。明胶水解方法不同型号等电点10g/L溶液25ºC时PH值酸法明胶A型7.0-9.03.8-6.0碱法明胶B型4.7-5.05.0-7.4用做囊材的浓度为2%~10%三、微型胶囊的制备方法物理化学法(相分离法)：凝聚法(单凝聚法、复凝聚法)、溶剂-非溶剂法(solven-nonsolvent)、改变温度法、液中干燥法(in-liquiddrying)化学法：界面缩聚法、辐射化学法物理机械法：喷雾干燥法(spraydrying)、喷雾冷凝法、空气悬浮法。(一）物理化学法在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合物中，采用适当的手段使囊材的溶解度降低而凝聚在囊心物的周围，形成一个新相，达到相的分离。粒径2～250μm。相分离——凝聚法介质为水，适用于水不溶性固体或液体药物微囊化。有单凝聚法与复凝聚法之分。影响高分子囊材胶凝的主要因素是浓度、温度和电解质。浓度增加促进胶凝温度升高不利于胶凝浓度越高可凝胶的温度上限越高1.单凝聚法simplecoacervation单凝聚法系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。常用的囊材为：明胶、CAP、MC、PVA等。所用的凝聚剂，强亲水性非电解质如乙醇，丙酮等；强亲水性电解质如Na2SO4、（NH4）2SO4等。基本原理凝聚剂固体(或液体)药物(囊心物)3%～5%明胶溶液(囊材)混悬液(