药物效应动力学

第二章药物效应动力学(Pharmacodynamics)药物效应动力学研究药物对机体的作用及作用机制。定义药物与细胞靶点之间相互作用所引起的生化、生理和形态学变化。药物作用的全过程和分子机制。内容第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系药物作用（drugaction）药物与细胞靶点结合所引起的反应。启动因素药理效应（pharmacologicaleffect）药物引起机体生化、生理功能或形态学变化。结果一、药物作用与药理效应兴奋（excitation）抑制（inhibition）扁平的晶状体收缩的睫状体悬韧带松弛的睫状体悬韧带前凸的晶状体收缩的睫状肌虹膜角膜松弛的睫状肌扁平的晶状体收缩的睫状体悬韧带阿托品毛果芸香碱药物作用类型兴奋（excitation）抑制（inhibition）病理状态生理状态肾上腺素→BP↑休克正常血压阿司匹林退热发热正常体温呋噻米→尿量↑肾衰正常尿量胰岛素→血糖↓糖尿病正常血糖药物作用类型药理效应选择性（Selectivity）定义：指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。选择性高：作用靶点专一、效应范围窄选择性低：作用位点多、效应范围广药物选择性低是产生药物副作用的基础。药理效应特点表现：相同、相反或双向去甲肾上腺素、肾上腺素形式：直接、间接兴奋受体→升高血压——直接作用去甲肾上腺素升压负反馈→心率减慢——间接作用产生速度：快、慢效应速度快慢与作用机制有关作用于膜受体、离子通道——快作用于胞内受体——较慢耗竭递质或激素——缓慢临床意义指导医生用药患者理解、积极配合药物效应的产生作用靶点达到有效浓度作用靶点——药物效应的性质和药物作用的选择性病原体与人组织细胞的结构差异青霉素诺氟沙星（氟哌酸）不同病原体之间组织细胞的结构差异磺胺——抗菌乙胺嘧啶——抗疟甲胺蝶呤——抗肿瘤第一节13药物的基本作用一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系治疗作用（therapeuticeffect）——符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用退热药对症治疗（symptomatictreatment）“急则治其标，缓则治其本”铁剂、激素补充治疗，也称替代治疗抗生素对因治疗（etiologicaltreatment）杀菌不良反应不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。药物作用的二重性治疗作用不良反应利弊机制相关的不良反应副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应机制不相关的不良反应变态反应、特异质反应不良反应分类图中：代表连续给药维持期间不良反应与药物浓度关系示意图sidereactiontoxicreactionaftereffectwithdrawalreactionallergicreactionidiosyncrasywithdrawal最小有效浓度最小中毒浓度drugconcentrationtime副作用(sideeffect)——治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用原因：药物作用的选择性低特点①一般较轻微的、可逆的功能性变化②随治疗目的改变而改变③药物固有的、治疗量下发生的，常难以避免④一般可预知，有些可设法纠正——剂量过大或用药时间过长，使体内药物蓄积过多引起的严重的不良反应。特点①严重的、不可逆的功能性变化或器质性损伤，可危及生命②可预知的，应设法避免急性毒性慢性毒性（特殊毒性：致癌、致畸胎、致突变反应）毒性反应(toxicreaction)近六十年药物毒性严重事件年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，数千例至万余例亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯霉素骨髓抑制。后遗效应(aftereffect)——阈浓度下残留的药理效应停药反应(withdrawalreaction)——长期用药，突然停药后，病情恶化。变态反应(allergicreaction)常见于过敏体质病人与剂量无关、药物原有效应无关，不易预知特异质反应(idiosyncrasy)见于少数特异体质病人第一节22药物的基本作用一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。量反应(gradedresponse)效应可用连续数值表示的反应：血压、心率或尿量的升降等质反应(quantalresponse,all-or-noneresponse)效应用全或无的方式表现的反应：阳性或阴性、有效和无效、生存或死亡量效关系(Doseeffectrelationship)量反应的量效曲线直方双曲线图量-效曲线图%maximalresponses100500C100500logC%maximalresponsesEC50EC50%maximalresponses100500C100500logC%maximalresponsesEC50EC50剂量或浓度药物浓度的对数值对称S型曲线量反应的量效曲线lgC最大效应1005002080阈浓度EC50Effect(%ofmaximalresponses)量反应的量效曲线特定位点最小有效量（minimumeffectivedose）或称最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration）指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。或称阈剂量或阈浓度斜率（slope）定义：量效曲线在效应量的大约16-84%的区段大致呈直线，该段直线与横坐标夹角的正切值。斜率大：微小剂量变化即可引起效应明显改变效能（efficacy）又称最大效应（maximaleffect,Emax)——药物的药理效应的最大值。效价强度（potencyintensity）引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度和剂量。药理作用性质相同的药物之间等效剂量的比较。其值越小则效价强度越大。量反应的量效曲线特定位点ABCDLog剂量效能比较：A=C=DB效能与效价比较BACD效价比较：效应（%）10050比较各种利尿药的效能和效价个体差异（individualvariability）给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。Effect(%ofmaximalresponses)100500LogC平均值(averagevalue)标准差(standarddeviation)质反应量效曲线a.常态分布曲线按药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图。b.S型量效曲线按剂量增加的累计阳性阳性反应百分率作图。ab药物效应和毒性半数有效量半数致死量50%effectivedose,ED5050%lethaldose,LD50药物效应和毒性半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）50%最大反应强度的药量,50%实验对象出现阳性反应的药量50%动物死亡的药量反映药物作用的强度反映药物急性毒性大小，药物的安全性ED50小，强度高ED50大，强度低LD50大，毒性小，安全性高LD50小，毒性大，安全性低安全范围(marginofsafety)LD1∕ED99的值或LD5～ED95之间的距离药物安全性指标药物效应和毒性的量效曲线治疗指数（therapeuticindex,TI）TI=LD50/ED50，表示药物的安全性如量效曲线与剂量毒性曲线不平行，则TI值不能完全表示药物安全性治疗指数、安全范围等无法提示剂量无关的过敏性休克或特殊类型的慢性毒性反应。35量效关系小结量反应质反应效能半数有效量ED50半数致死量LD50效价治疗指数：TI=LD50/ED50安全范围LD1/ED99;LD5--ED95药理效应第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系构效关系(structureactivityrelationship,SAR)——结构与药理活性或毒性之间的关系化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。构型改造基本结构药效/毒性改变意义：深入认识药物的作用机制指导临床用药开发新药第二节药物的作用靶点药物作用靶点靶点（target）——药物与机体细胞结合的部位。器官组织细胞分子水平：受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等作用机制受体：药物作用的主要靶点对酶的影响理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运作用于细胞膜的离子通道影响核酸代谢非特异性作用基因治疗第三节药物与受体一、受体分类受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置•G蛋白偶联受体•配体门控离子通道受体•酶活性受体•细胞内受体原则亚型G-蛋白偶联受体胞外：N-端、识别配体中段：7次跨膜-螺旋胞内：C-端和连接第5、6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点。通过cAMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）及Ca2+等，产生生物效应。一类由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族。结构信号传导如：N型ACh、GABA、5-HT受体配体门控离子通道受体构成：配体结合部位+离子通道酶活性受体45位于细胞膜上，由受体和胞膜内侧的蛋白激酶组成。•酪氨酸激酶受体：胰岛素、表皮生长因子受体•非酪氨酸激酶受体：生长激素、干扰素胞外：配体结合区中段：跨膜胞内：酪氨酸残基（磷酸化）又称细胞核激素受体，存在于细胞质和细胞核内。形成激素-受体复合物后，在核内产生调控基因转录作用。如：肾上腺皮质激素受体甲状腺素受体维生素A、D受体细胞内受体46二、药物-受体相互作用与细胞内信号转导途径47细胞跨膜信息传递(transmembranesignaling)GTPGDPsecondmessengergeneratingenzymeNCsecondmessengergeneratingenzymeNCsecondmessengergeneratingenzymeNCsecondmessengergeneratingenzymeNCionchannels,AC,PLCandotherproteinsligandAGTPGDPGDPGTPBCDGTPaseligandligand-receptoractivatingreturningtosilentstateactivatingmessengersystemsandcreatingbiologicalresponsesendingoftheactivatingGTPGDPsecondmessengergeneratingenzymeNCsecondmessengergeneratingenzymesecondmessengergeneratingenzymeNCsecondmessengergeneratingenzymesecondmessengergeneratingenzymeNCNCsecondmessengergeneratingenzymesecondmessengergeneratingenzymeNCNCionchannels,AC,PLCandotherproteinsligandAGTPGDPGDPGTPBCDGTPaseligandligand-receptoractivatingreturningtosilentstateactivatingmessengers